Cell Metabolism：中国科学技术大学刘连新/吴缅发现滞育样结直肠癌细胞具有低增殖和化疗不敏感的特点

作为对不利环境条件的反应，胚胎发育可能可逆地停止，这一过程称为滞育。最近的报道将这种现象与肿瘤对化疗的非遗传反应联系起来，但其中的机制尚不清楚。

2023年8月4日，中国科学技术大学刘连新及吴缅共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“The diapause-like colorectal cancer cells induced by SMC4 attenuation are characterized by low proliferation and chemotherapy insensitivity”的研究论文，该研究发现SMC4衰减诱导的滞育样结直肠癌细胞具有低增殖和化疗不敏感的特点。SMC4的衰减促进了三种“投资期”糖酵解酶的表达，增加了乳酸的产生，同时也抑制了PGAM1。由此产生的高乳酸水平通过组蛋白乳酸化增加ABC转运蛋白的表达，使肿瘤细胞对化疗不敏感。

SMC4作为PGAM1转录的共激活因子，SMC4和PGAM1的协调缺失影响F-actin组装，诱导细胞质分裂失败和多倍体，从而抑制细胞增殖。这些对非遗传化疗耐药机制的见解可能对该领域具有重要意义，促进人们对肿瘤中有氧糖酵解功能的理解，并可能为未来的治疗策略提供信息。

滞育，最初在无脊椎动物和哺乳动物胚胎中观察到，允许暂停发育和重新激活，以响应营养的可用性。Dhimolea等人最近的一项研究表明，肿瘤细胞降低药物毒性，类似于滞育，有助于降低肿瘤细胞的凋亡死亡率。Rehman等人也报道了结直肠癌(CRC)细胞在细胞毒性药物的作用下进入一种类似于滞回期的状态，这项研究重新激活了Sharma及其同事最初提出的耐药持久性(DTP)表型的概念。

重要的是，两项研究都得出了相同的结论，即与通过基因突变驱动的治疗驱动的克隆进化不同，复发肿瘤的克隆复杂性在化疗期间不会消失。因此，滞育样癌细胞(DLCCs)与癌症干细胞的区别在于不存在基因突变。与细胞衰老不同，滞育样状态是可逆的。然而，癌细胞向滞育样状态(缓慢增殖，耐化疗)转变的分子机制以及建立此类细胞的生物标志物谱需要进一步研究。

滞育胚胎和营养匮乏的胚胎干细胞表现出较高的糖酵解活性，类似于在肿瘤代谢中观察到的Warburg效应。休眠期间的高糖酵解状态引发了与在癌细胞中观察到的潜在益处重叠的问题。积累的乳酸形成肿瘤微环境特有的酸性，但也作为一种信号分子促进肿瘤血管生成、免疫逃逸和肿瘤生长，并增强癌细胞对化疗的不敏感性。此外，乳酸盐最近被发现是蛋白质修饰的前体，组蛋白乳酸化代表了一种表观遗传修饰形式，对各种生物过程都很重要。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

为了完善DLCCs的遗传特征，作者确定了在各种与滞育相关的条件下(包括营养剥夺和化疗)常见的改变基因，并将它们与真正的胚胎滞育基因结合起来。该研究揭示了4号染色体结构维持(SMC4)的下调是滞育切换过程中的一个常见事件。SMC4是一种保守的ATP酶，参与有丝分裂过程中染色体的聚集和分离然而，SMC4不仅介导染色体凝聚，而且据报道影响DNA损伤修复、DNA重组和基因组的普遍转录。在肿瘤学领域，SMC4先前在一项基因组不稳定性研究中被强调，表明其下调是CRC进展的驱动因素。

该研究发现在CRC细胞中操纵SMC4重现了DLCCs的显著特征，包括可逆性生长停滞和化学敏感性降低。此外，还揭示了SMC4下调、糖酵解增强和DLCCs化学敏感性降低之间的因果关系。首先，SMC4基因敲低与糖酵解投资期酶的上调和糖酵解通量的增强有关。由此导致的乳酸生成增加导致组蛋白乳酸化的全基因组变化，包括ABC家族药物外排泵转录增加，以促进化学敏感性降低。一个奇怪的例外是SMC4沉默后磷酸甘油酸突变酶1 (PGAM1)的下调。虽然这并不影响糖酵解通量本身。它导致细胞分裂失败和细胞增殖抑制。因此，该研究提供了对DLCCs潜在的分子机制的更深入的理解，并对治疗后持续的癌细胞群具有指导意义。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00264-4