严以群：相关HCC抗病毒策略
2012-12-13 严以群 MedSci原创
肝细胞癌（HCC）是世界上发病率和病死率都较高的一种恶性肿瘤，75%以上的病例发生在亚太地区，主要与该地区是慢性乙肝高发区有关。评估乙肝相关HCC患者是否能接受肝切除术、肝动脉化疗栓塞术（TACE）等相关治疗的一个必要条件是患者拥有良好的肝功能，因为相关治疗在一定程度上会导致肝功能损害。 &n
肝细胞癌（HCC）是世界上发病率和病死率都较高的一种恶性肿瘤，75%以上的病例发生在亚太地区，主要与该地区是慢性乙肝高发区有关。评估乙肝相关HCC患者是否能接受肝切除术、肝动脉化疗栓塞术（TACE）等相关治疗的一个必要条件是患者拥有良好的肝功能，因为相关治疗在一定程度上会导致肝功能损害。
乙肝相关HCC患者身体处于两种疾病状态，一是恶性肿瘤，二是乙型肝炎病毒（HBV）感染，任何针对肿瘤的治疗都会影响病毒的活动。
关于这方面的研究报告主要针对接受TACE治疗的HCC患者，以及化疗药物的使用可导致HBV的激活。在接受肝切除术的乙肝相关HCC患者中，对围手术期HBV的活动状况鲜有研究；仅有的两项小样本量研究发现，围手术期的HBV激活率为28%（7/25）和21%（8/38），围手术期的抗病毒治疗与病毒激活密切相关。
研究概况
研究关注的人群为低病毒载量且术前未接受抗病毒治疗的乙肝相关HCC患者，共纳入91例经术后病理证实为乙肝相关HCC的患者，其中84例随机分入抗病毒组（44例）和未抗病毒组（40例）。
纳入标准 ① 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性；② 丙氨酸氨基转移酶（ALT）小于2倍正常值上限；③ 肝功能Child-Pugh A或B级（7分），肾功能正常；④ 无肝硬化且HBV DNA 在1.0×103 copies/ml和1.0×104 copies/ml之间[乙肝病毒e抗原（HBeAg）阴性]或HBV DNA在1.0×103 copies/ml和1.0×105 copies/ml之间（HBeAg阳性）；肝硬化且HBV DNA<1.0×104 copies/ml（HBeAg阳性或阴性）。
排除标准 ① 患者同时合并乙型肝炎和丙型肝炎；② 患者同时存在其他肿瘤。
患者入组后，抗病毒组患者在手术后当天即开始接受替比夫定抗病毒治疗。对2组患者在术后均密切监测肝功能，每周复测1次HBV DNA直至术后30天。
本研究主要观察指标为HBV的激活，标准为HBV DNA升高至术前值的10倍及以上；次要观察指标包括术后肝功能恢复快慢和肝功能不全发生率。
主要结果 抗病毒组和未抗病毒组患者的围手术期HBV激活率分别为2.5%（1/40）和31.8%（14/44）（HR=0.07，P=0.001），其中未抗病毒组有8例病毒激活发生在术后第1周，而抗病毒组唯一的1例病毒激活发生在术后第4周（图1）。所有患者术后ALT水平均逐渐下降（图2），其中73例（86.9%）在术后30天降至正常范围，肝功能恢复率在抗病毒组和未抗病毒组分别为83.5%和91.0%（P=0.109）。两组共有7例患者出现术后肝功能不全，组间无统计学差异。
研究者说
乙肝相关HCC患者，需要规范抗病毒治疗方案
第二军医大学东方肝胆外科医院肝外一科 严以群
我国是肝癌大国，同时也是乙肝大国，乙肝相关HCC占我国原发性肝癌的70%以上。肝癌治疗手段包括手术治疗、局部毁损、介入治疗和靶向药物等，但每种治疗方法均对肝功能有要求，良好的肝功能是患者接受和耐受各项治疗的前提。尤其是接受肝切除术者，术前肝功能一般要求达到Child-Pugh A级或者B级（7分）；但即使是Child-Pugh A级肝功能，术后仍有部分患者发生肝功能不全，这让肝脏外科医师感到困惑不已。
随机对照临床研究背后的故事
该研究开展灵感来源于我们3年前收治的1例因术后肝炎活动死亡的乙肝相关HCC患者。该患者诊断为小肝癌，术前肝功能良好（Child-Pugh A级），术中出血少，肝门阻断时间不长；但患者于术后3周发生急性肝功能衰竭，复测HBV DNA 4.1×108 copies/ml（术前为6.1×104 copies/ml）。在死亡讨论时，大家一致认为HBV激活是导致肝功能衰竭的最可能原因。之后，我们发表在《胃肠病学与肝病学杂志》【J Gastroenterol Hepatol 2012 Jan;27(1):158-64】的一项前瞻性队列研究发现，围手术期HBV激活率高达21%，未行抗病毒治疗是病毒激活的独立危险因素。
结合这些临床和研究结果，我们决定开展一项随机对照临床研究，研究围手术期抗病毒治疗对HBV激活和肝功能恢复的影响。
研究设计及结论的启示
慢性乙肝有规范的治疗策略，高病毒载量的乙肝患者须接受抗病毒治疗。因此，在选择入组病例时，我们关注的是低病毒载量的乙肝相关肝癌患者，从而可随机分为抗病毒和未抗病毒组。结果显示，抗病毒治疗可显著降低围手术期HBV激活率。结合之前的队列研究结果，我们认为，对乙肝相关HCC患者，在围手术期应密切监测HBV DNA复制情况，只要存在病毒复制（HBV DNA＞1.0×103 copies/ml），就应该进行抗病毒治疗。
期待针对乙肝合并HCC患者的规范化抗病毒策略
虽然有比较规范的慢性乙肝抗病毒治疗指南，但对乙肝合并HCC患者的抗病毒策略仍是一项空白。若直接把慢性乙肝或肝炎后肝硬化的抗病毒指南套用在这类患者身上，笔者认为有些欠妥。因乙肝相关HCC患者不仅存在乙肝病毒感染的疾病状态，也存在恶性肿瘤的疾病状态。对这类患者的抗病毒治疗指征应该更宽，抗病毒治疗可改善肝脏炎症，减缓肝硬化进程，为肝癌治疗提供肝功能基础，最后达到延长患者寿命的目标，这也是笔者团队进一步研究的目的所在。希望通过国内外同行的共同努力，尽快制定出适合乙肝相关HCC患者的抗病毒治疗规范。
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