最新文献：试管反复失败不支持常规使用强的松！你真的可以停药了吗？

假期出现了一个重磅文献，关注这个领域的很多医生估计也知道了，还引发了一轮转发潮，本来可以第一时间来分享的，但我想了想，还是先让子弹飞一会。

今天，我想和大家好好聊一聊这件事，也给正在服用强的松的姐妹分享一些相关的看法。

01陈子江院士、孙贇教授团队JAMA研究

我先来简单描述一下这个研究，大家看标题就知道这是很重磅的一个发现，不仅有院士牵头，而且发了顶刊。

看研究设计也是顶尖的，时间跨度将近两年（2018-2020），纳入全国八家生殖中心，招募715例反复种植失败患者。

他们研究的初衷是基于内膜免疫功能紊乱可能是导致反复种植失败的原因之一，同时强的松在临床普遍被经验性使用（意味着没指征）。

所以，大家看项目的着眼点是基于强的松的经验性使用，这篇文章的根基其实是针对目前临床上的乱用药现象。

那么它的考察标准是什么呢？活产率！也就是我们所说的抱婴率！

这个研究是双盲、随机的，也就是这715位反复种植失败的患者是被1:1分配到强的松组和安慰剂组的。

注意，这种分配并不是基于患者病情，也就是只要你是反复种植失败，你被分配到强的松组，无论你身体情况如何，检查如何，经验性使用强的松。

这个试验最重要的结果是活产率，强的松组37.8%，安慰剂组38.8%，从统计学上来说活产率差异不大，也就是说强的松的使用与活产率没有显著相关性。

再来看生化妊娠丢失率，强的松组生化妊娠丢失率17.3%，安慰剂组是9.9%，强的松组生化妊娠丢失率显著高于安慰剂组。

早产率方面，强的松组早产率为11.8%，安慰剂组早产率5.5%，强的松组早产率显著高于安慰剂组。

另外在妊娠剧吐方面，强的松组发生率0.6%，安慰剂组4.9%，强的松组妊娠剧吐发生率显著低于安慰剂组。

在其他指标，比如生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎种植率、孕产期并发症、出生缺陷和其他不良事件发生率以及新生儿出生体重均无显著差异。

02这个研究带给我的额外解惑

我之前和大家分享有关糖皮质激素的文章的时候曾经说过，糖皮质激素长期使用可能会造成妊娠糖尿病的增加。

仁济赵爱民教授也曾讲过，强的松一定要控制在一个合理范围，停药越早对孕期的影响越小。

他们课题组使用的剂量和这次JAMA研究的剂量一致，也是10mg每天，用到12周。

赵爱民教授研究认为这个剂量对孕早期糖耐没有显著影响。

但是，还有但是，泼尼松组空腹血清C肽水平还是显著提高的。

说明多多少少对血糖是有影响的，那妊娠期使用强的松增不增加妊娠糖尿病的概率？赵教授的研究并没有说。

他们只是说了如果持续使用小剂量糖皮质激素到孕中晚期，发生妊娠糖尿病的概率比没用药的人群要高很多。

这次陈子江院士、孙贇教授的研究次要结果说糖皮质激素组和安慰组相比孕产期并发症率和其他不良事件发生率无显著差异！

这种并发症当然包括妊娠糖尿病，这说明妊娠糖尿病发病率没有显著增加。

这说明，如果你确定需要使用糖皮质激素，那么用量在每天10mg以内，到妊娠12周内，是不会增加妊娠糖尿病发病率的。

有这个疑问的姐妹可以放心了！另外，还要强调糖皮质激素在病情许可的情况下，一定要尽早停药，越早停药对孕期影响越小。

03这个研究是让大家不用强的松吗？

大家一定要首先搞明白这个问题，很多人看到这篇文章觉得强的松很危险不能用了，其实这篇并没有这个意思。

这个研究意义重大，它告诉我们一定不要无指征用药，不要经验性用药！

很多经验性用药可能禁不起循证医学的考验，比如反复种植失败不去探查原因，而是经验性添加强的松。

这篇文章就是告诉这种经验性用药的医生，没有指征的用药千万不能用，起不到保胎作用不说，还有可能造成生化妊娠胚胎丢失、新生儿早产等。

这和我一直在公众号呼吁的观点是相符的，很多人私下问我要不要加强的松，要不要加环孢素，我都会问一下指征。

很多人可能都没做相关检查，只是某些怀孕指标不好，就想用药常规去保一下试试，并没有什么指征。

这篇文章严肃打脸了这种行为，很多时候可能起不到保胎作用，还起到了相反作用，得不偿失。

但这和免疫性胎停用强的松并不矛盾，用与不用的关键点在于是否有指征。

如果有指征，该用的时候还是得用，没有指征坚决不能用。

04到底什么情况下适合用强的松？

首先，根据《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》规定：

孕期我们是可以安全使用小剂量不含氟的糖皮质激素的！

如果你病情不是非用糖皮质激素不可的话，还可以用羟氯喹来替代。

其次，根据免疫抑制剂应用专家共识，如果反复流产合并下列自身免疫疾病，糖皮质激素是用药指征：

①反复流产合并系统性红斑狼疮

计划妊娠及妊娠期继续维持10mg/天糖皮质激素用量，可保持疾病稳定或静止。

②反复流产合并抗磷脂综合征

这个病的用药指征是在阿司匹林联合低分子肝素及羟氯喹治疗无效

或者有血栓史（尤其是曾有脑血管意外者）；

或者LA、aCL、抗β2-GP1抗体双阳性或三阳性的抗磷脂综合征患者

大家一定要看清前提条件，只有在上面的条件下可考虑在妊娠早期加用小剂量糖皮质激素。

③反复流产合并干燥综合征

若患者无法耐受羟氯喹或服用羟氯喹时出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素。

④反复流产合并类风湿关节炎

妊娠期服用羟氯喹的类风湿性关节炎患者如出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素

⑤反复流产合并系统性硬化病

可以考虑使用小剂量糖皮质激素，但应尽量减少糖皮质激素的使用，避免早产和高血压危象的发生。

⑥反复流产合并未分化结缔组织病

优先考虑使用羟氯喹，但如果有结缔组织病转化倾向的未分化结缔组织病患者，则加用小剂量糖皮质激素，并在妊娠期持续使用，至少产后使用3个月。

总之，根据最新免疫抑制剂使用共识，糖皮质激素可以在妊娠期安全使用，并非洪水猛兽，但仅限于在明确的自身免疫病合并复发流产患者中使用。

对于没有明确指征，查不到流产原因的不明原因反复流产的患者，在免疫抑制剂使用专家共识中也做了规定：

不推荐免疫抑制剂、免疫调节剂如糖皮质激素等作为不明原因反复流产的常规治疗方案，除非在取得患者知情同意的情况下进行临床试验。

这和这次的JAMA研究并不冲突，并且所有的推荐几乎都认为使用免疫抑制剂应该优先考虑羟氯喹，在羟氯喹无效的情况下才考虑糖皮质激素。

糖皮质激素在妊娠期永远不是第一选择！

总之，还是那句话，妊娠期所有用药，无论是否属于保胎，都应该有指征，我们永远都应该坚决反对一切无指征用药！

但，我们绝对不能走向另外一个极端，如果你有用药指征，却因为担心用药副作用而不用药，那就是对自己和宝宝的不负责！

另外，在临床中，还有医生针对抗核抗体滴度居高不下、NK水平成倍升高、肿瘤坏死因子增高、感染指标高度异常等使用糖皮质激素，这也不能说过度！

还有，在不得不用免疫抑制剂的时候，能用羟氯喹，坚决不用小剂量糖皮质激素！‍

一句话，药没有好坏，但是药三分毒，用药之前请再三思量！

参考文献

[1]Sun Y, Cui L, Lu Y, Tan J, Dong X, Ni T, Yan J, Guan Y, Hao G, Liu JY, Zhang B, Wei D, Hong Y, He Y, Qi J, Xu B, Lu J, Zhang Q, Zhao S, Ji X, Du X, Zhang J, Liu J, Wang J, Huang Y, Huang D, Du Y, Vankelecom H, Zhang H, Chen ZJ. Prednisone vs Placebo and Live Birth in Patients With Recurrent Implantation Failure Undergoing In Vitro Fertilization: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 May 2;329(17):1460-1468. doi: 10.1001/jama.2023.5302. PMID: 37129654.

[2]第九届全国生殖免疫高峰论坛：赵爱民，再谈复发性流产诊治的几个问题

[3]复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识编写组. 复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识[J]. 中华生殖与避孕杂志,2020,40(7):527-534. DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20200419-00226.