Cell Metab:专访湖南师大李国林博士：间歇性禁食有多重健康益处，背后“功臣”是肠道菌群
2017-09-25 佚名 生物探索
9月14日，Cell Metabolism杂志在线发表了一篇题为“Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut Microbiota”的论文。该研究证实，间歇性禁食能够在多种小鼠模型中显着诱导储存能量的白色脂肪转变为消耗能量的米色脂肪（简称“白色脂肪米色化”
9月14日，Cell Metabolism杂志在线发表了一篇题为“Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut Microbiota”的论文。该研究证实，间歇性禁食能够在多种小鼠模型中显着诱导储存能量的白色脂肪转变为消耗能量的米色脂肪（简称“白色脂肪米色化”），而且可以大幅改善小鼠的肥胖表型，并戏剧性地改善了脂肪肝和胰岛素抵抗。
白色脂肪米色化是近年来发现的能够促进体内脂肪燃烧和抑制代谢综合征的重要途径。到目前为止，研究者们已经利用实验动物发现了超过100种刺激白色脂肪米色化的方法。但不幸的是，几乎所有这些方法都很难应用于人体临床试验。这也是该领域的科学家们正在努力攻克的难题。
基于前期在衰老研究中对限食（Calorie Restriction/ Dietary Restriction）实验的关注，李国林博士注意到，一种特殊的限食方式——间歇性禁食（Intermittent Fasting）可以有效改善代谢综合征，甚至可以延长实验动物的寿命。那么，间歇性禁食是否也能刺激白色脂肪米色化呢？
这篇最新发表的论文验证了李国林博士的猜想，同时证实了肠道菌群在其中发挥着重要的作用。研究发现，肠道菌群组成的改变与随之而来的代谢产物的改变，介导了间歇性禁食诱导的白色脂肪米色化，进而改善了代谢综合征相关的表型。
1赴美访学，自定方向
2015年3月至2016年5月，李国林博士受国家公派留学项目资助在NCI的代谢实验室做访问学者。这篇Cell Metabolism论文正是他为自己一年多“访学之旅”所交的一个“答卷”。然而，这篇论文的发表其实并不容易，相关的项目甚至曾被建议“放弃算了”。
李国林博士在NCI的老板是这篇论文的另一通讯作者Frank J. Gonzalez博士。Gonzalez博士是一位非常开明的科学家，他不会限定进到他实验室的人研究什么，只要在代谢的总体框架下即可。不过，这对李国林博士来说其实是两面性的。
“一方面，这种开明可以让我自由探索；另一方面，这也意味着我不会拿到任何有一定研究基础的项目来做，项目的所有设计和实验计划都得从零开始。因此，我最终选定的项目的实验设计、数据获取以及论文写作基本上是由我完成的。”他说。
2课题确定，是个意外
回顾选定课题的过程，李国林博士说：“其实，这是一个戏剧性的过程。”最初，基于Gonzalez博士实验室已有的PPARα全敲和PPARα肝脏特异性敲除的小鼠模型，李国林博士想研究PPARα敲除对间歇性禁食的影响，主要的关注点是肝脏。
在实验过程中，考虑到基因敲除鼠的材料比较宝贵，李国林博士同时也分离了不同部位的脂肪组织进行分析。结果，意外出现了。间歇性禁食处理后，尽管在肝脏上没有新发现，但李国林博士观察到，野生型和基因敲小鼠均出现了白色脂肪米色化现象。这表明，这种限食模式能够导致白色脂肪米色化，而且这个过程并不依赖PPARα。随后，李国林博士进一步用野生型小鼠开展了广泛研究，证实了间歇性禁食能够诱导白色脂肪米色化，并发现了相关机制。
3等待煎熬，但未闲着
说起实验中遇到的困难，李国林博士认为，这是每个科研项目必经的过程。就他的这个项目而言，首先，NCI的动物实验方法的伦理审查很细致，也很漫长。他足足等了整整5个月才做上动物实验。不过，李国林博士早前就已经知道这个过程会很漫长，因此，他一开始就提交了多个动物实验方案，尽可能将能够想到的实验处理内容全部囊括进去。
当然，在这5个月，李国林博士也不是什么都不能做。他说：“我可以利用别人多余的一些动物，请人帮忙做一些预实验，也可以利用不同的细胞模型做些研究。不过，即使这样，那段时间，我内心也非常着急，毕竟我只有一年的访学资助，因此，每隔几天我就会写信跟主管伦理的老师去咨询伦理审查的结果。”
4唯有坚持，才有转机
2015年8月，在终于拿到做动物实验的资格后，李国林博士立即订了大量的小鼠，同时开展好几个项目。每天做实验的时间基本上超过12个小时。然而，科研就是这么残酷，不管他多么渴望获得一个阳性结果，前几个月近10个实验项目产生的都是阴性结果。
据他回忆，到11月底时，他已经很怀疑自己了，于是，去找Gonzalez博士交流。“为什么我一直在出阴性结果？”他问Gonzalez博士。Gonzalez博士给的建议是：“Negative also is Science（阴性结果本身也是科学的一部分）。鉴于你在这里的时间非常有限，建议你放弃独立开展项目，跟着某位博士后做做实验、打打下手算了。”
那时候，李国林博士的心情低落到了极点，但他还是想先把已经在做的研究项目完成，再考虑是不是“混混算了”。不过，科研是充满挫折的，但也是充满惊喜的。除了坚持尝试下去，谁也无法预料转机会在何时到来。2015年12月初，李国林博士终于获得了一个阳性结果，即，间歇性禁食能够诱导明显的脂肪米色化以及减肥。
5坎坷不断，结局圆满
从那以后，李国林博士将其它总是产生阴性结果的项目全部停了，全身心投入到获得阳性结果的这个项目中来。他一边让其国内的研究生严格按照他的步骤重复实验，一边设计大量的实验来筛查出现这一阳性结果背后的机制。不过，筛查机制的过程同样也是一波三折。
在接下来的3个月里，他将导致白色脂肪米色化的主要机制逐一进行了筛查，却没找到任何一个确定的机制。此时已是 2016年3月，虽然向国家留学基金委申请了延期，但李国林博士做访问学者的时间也即将结束。他只好做两手准备：一方面，心有不甘地利用已有的非常漂亮的表型数据写了一篇小论文，算是对一年多的访学做个交代；另一方面，经论文共同第一作者谢岑博士的建议以及考虑到肠道菌群对白色脂肪米色化的作用，开展肠道菌群相关机制的探索。
在回国前的前两天，李国林博士终于完成了肠道菌群的第一个动物实验，并将要测序的样本寄给宾夕法尼亚大学的另一个合作者，进行16S测序和宏观基因组测序。之后，经过数月的分析，结果显示，肠道菌群可能正是他们苦苦寻找的“关键点”。“接着，我和谢岑博士又分别做了几个验证试验，终于构建了现在所发表的论文所呈现的完整故事。”李国林博士说。
接下来，这项研究主要将从三方面进行：1）利用实验动物，继续深挖间歇性禁食导致肠道菌群变化的机制以及白色脂肪米色化的机制，争取获得新的分子药物靶点；2）招募志愿者，探索间歇性禁食在人体中是否能重现小鼠的实验结果，为未来潜在临床应用奠定基础；3）探索间歇性禁食诱导的肠道菌群改变是否介导了其延长动物寿命的作用。
6坚持科研，攻关衰老
回头看“从课题确定到论文发表”的整个过程，李国林博士说：“科研本身是有吸引力的，只是如果长期找不到很好的研究切入点，或者长期没有任何进展，那会逐渐消磨掉科研人员的意志力。不过，一旦有所发现，且这些发现对人类健康具有潜在重要意义，研究者内心的激情也很容易被重新点燃。”
读博时师从衰老生物学专家、湖南师范大学印大中教授的李国林博士主要从事的是衰老机制相关的研究。这篇发表在Cell Metabolism的论文其实是他的研究领域与代谢领域的一个交叉。在衰老研究中，限食是唯一被反复证明能够改善衰老并且没有明显副作用的一种方法。间歇性禁食作为限食的一种方式，其对健康和长寿的作用近年来受到了研究者的广泛关注。
“当进入Gonzalez博士的代谢实验室后，我很自然地将之前的研究领域与代谢联系了起来，”李国林博士说，“虽然接下来我们会继续开展这方面的探索，但我的主要精力将还会放在衰老研究上。基于研究组的前期发现——年轻血液中某些分子可以改善年老动物的记忆衰退，我们正在利用年轻血液从多个层次筛选具有改善衰老表型的活性分子。”
李国林博士表示，当前衰老研究领域最急需解决是如何改善老年人健康水平的问题。尽管近年来衰老分子机制的研究成果倍出，但目前能够应用到人体临床的几乎没有。他强调，在人口老龄化趋势不断加剧的时代背景下，衰老研究更应该得到重视。同时，他也希望，未来能够获得足够的科研经费，继续他的科研梦想，为人类的健康贡献科研人员的一份力量。
原始出处：
Li G, Xie C, Lu S, et al.Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut?Microbiota.Cell Metab. 2017 Sep 13. pii: S1550-4131(17)30504-1. doi: 10.1016/j.cmet.2017.08.019. [Epub ahead of print]
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