癌症自适应疗法，会是下一个追逐热点吗？
2016-07-08 解螺旋·麦子 解螺旋·麦子
在人们与恶性肿瘤斗争时，新型疗法在初期或许效果都不错。可过不了多久肿瘤患者都会对最有针对性的或者最先进的疗法产生耐药性。为什么肿瘤的进化能够这么迅速呢？人类就真的没办法了么？ 今天给大家说说癌症自适应疗法的那些事儿，不妨先来听个故事： 2001年，Dean Spath被诊断出患有晚期前列腺癌，他选择了手术切除病灶，近十年来Spath似乎已经完全恢复了健康。每年他都会到医
在人们与恶性肿瘤斗争时，新型疗法在初期或许效果都不错。可过不了多久肿瘤患者都会对最有针对性的或者最先进的疗法产生耐药性。为什么肿瘤的进化能够这么迅速呢？人类就真的没办法了么？
今天给大家说说癌症自适应疗法的那些事儿，不妨先来听个故事：
今天给大家说说癌症自适应疗法的那些事儿，不妨先来听个故事：
2001年，Dean Spath被诊断出患有晚期前列腺癌，他选择了手术切除病灶，近十年来Spath似乎已经完全恢复了健康。每年他都会到医生那儿去进行血检和扫描，每次报告也都会给他带来好结果：今年没复发。就当医生和他自己都觉得痊愈了的时候，2011年1月，血检结果显示，Spath的PAS（一个疾病进展标志物）水平上升，到了6月，医生在他的肋骨上检测到了恶性转移病灶。
好吧，发现复发咱就开始治呗！Spath先是经历了8周的放疗，接着开始接受抑制睾丸素的针剂注射，然后他尝试了一种新的免疫疗法。但无论Spath的医生如何努力，他们都未能根除癌症。Spath并不是一个人在战斗，全世界范围内，与恶性肿瘤抗争的患者一直处于劣势。甚至当肿瘤学家使用最有针对性的或者最先进的疗法时，患者都能发展出耐药性，最后癌症总是卷土重来。
肿瘤耐药性无法避免
问题的根源是，癌症是非常不同的。肿瘤的起源是一个单独的不断分裂的细胞，按道理随后的每一个子代都是一个完美的克隆，但是一些特别狡猾的癌细胞会获得遗传缺陷来使自己异于“常人”。这种遗传多样性使得肿瘤具备了进化的性能。美国约翰霍普金斯大学的癌症遗传学家Bert Vogelstein表示，肿瘤的耐药性是无法避免的，在我们采取任何治疗方案以前，负责耐药性的所有突变已经存在于每个转移病变，这是既定事实。
针对这个现状，分子肿瘤学家Robert Gatenby有个提议。我们为什么非要试图赶尽杀绝呢（杀不死啊）？为什么不能帮助病人更好的带瘤生存？我们可以尽量避免耐药性来帮助患者争取更多的时间吗？
针对这个现状，分子肿瘤学家Robert Gatenby有个提议。我们为什么非要试图赶尽杀绝呢（杀不死啊）？为什么不能帮助病人更好的带瘤生存？我们可以尽量避免耐药性来帮助患者争取更多的时间吗？
自适应疗法：调整传统治疗手段
Gatenby指出，肿瘤学家都被训练成了“拿枪扫射”的暴力分子，旨在杀死尽可能多的癌细胞，长久以来，这被简单的理解为正确的途径。但是从生态学的角度看，这样的策略对肿瘤进展到晚期的病人来说不具备多大的意义。耐药性已经潜伏于肿瘤多样性之中，杀死所有对药物敏感的癌细胞只会给耐药细胞提供更多的养分资源。更多的药物品种带来了更多的耐药性，最终癌症变得势不可挡。
南加州大学的病理学家Darryl Shibata认为：一定程度上，我们是在折磨患者，所有我们做的一切只会让肿瘤极具侵略性并最终杀死患者。
Gatenby正在尝试一种温和的方式——自适应疗法。他希望通过小心地改变剂量或者根据肿瘤应答选择治疗时机来阻止癌症进展。目标是控制疾病，而不是消除它。这可能对于传统的一心想要杀死癌细胞的方式来说，看起来更像一个激进的想法。
自适应疗法其实从上世纪七十年代开始就已经在害虫治理中投入使用了，当时研究人员发现杀虫剂的普遍使用只会更快的筛选出耐药性昆虫，造成更大程度的危害。事实上，1972年开始，尼克松总统制定了强调管控而不是根除的害虫综合管理政策。这样的方式同样适合我们对治疗癌症过程中的思考。
研究发现，自适应疗法可以在小鼠中起作用。去年莫非特癌症研究中心发布了一项临床试验，旨在测试自适应疗法是否适用于人体，第一个受试者就是我们一开始故事的主人公Spath。
Spath和其他的研究参与者接收了Zytiga治疗，这是一个抑制睾丸素生成的方案。大部分前列腺癌患者都会连续服用Zytiga，但是在这个研究中，研究人员根据受试者肿瘤的应答来决定何时给药或者停药。受试者每月接受血检鉴定PSA水平，如果结果低于基线的50%或以上，则停止服药，反之则服药。Gatenby指出，这个方案的目标是维持敏感性癌细胞（可控癌细胞）的数量来抑制耐药性细胞（不可控癌细胞）的生长，维持两种细胞的平衡。
Spath无法解释自适应疗法的微妙之处，但他知道，至少目前为止Gatenby的策略似乎正在奏效。Spath已经失去了两个患有前列腺癌老朋友，但他自己目前还不用担心自己会突然离世。
Spath无法解释自适应疗法的微妙之处，但他知道，至少目前为止Gatenby的策略似乎正在奏效。Spath已经失去了两个患有前列腺癌老朋友，但他自己目前还不用担心自己会突然离世。
肿瘤进化树
癌细胞拥有的突变数是惊人的。2012年，Swanton及其同事对两个肾癌患者的多个活组织检查样本进行了测序，他们发现，即使是来源于同一个个体的样本，测序结果都不尽相同。团队不仅检查了原发性肿瘤，还检查了卫星肿瘤，即所谓的转移灶，发现同一患者体内的突变基因超过100个，其中只有三分之一是所有样本所共享的。
同一个患者体内的各种癌细胞之间的关系就好比进化生物学家绘制的物种之间关系图一样：从一个共同祖先延伸出的系统发育树。第一个恶性肿瘤中发生的突变，在树干中累积，直至所有的肿瘤细胞，而之后形成的突变只会存在于树的分支：
现实中已经开发出许多靶向这些突变的治疗方案，它们在一开始往往能产生显著效果。紧接着，耐药性就会出现。有人尝试了同时多靶点治疗，就是把几种靶向疗法相结合，并在临床做了尝试。但是Francis Crick研究所的肿瘤研究人员Charles Swanton指出，同时靶向大部分突变的药物是不存在的，而且在不伤害患者的情况下结合各种靶向药也非常棘手。Swanton研究的重点是免疫疗法，一种帮助免疫系统识别和歼灭癌细胞的策略。
免疫系统在一定程度上从监测细胞表面的抗原分子（肿瘤细胞的基因缺陷有时可以编码触发免疫应答的抗原）来鉴定肿瘤威胁。但是，Swanton和同事们怀疑，免疫系统是否能应答来自肿瘤进化躯干或者分支的抗原。
在今年三月发表的文章中，Swanton和同事们检测了来自Cancer Genome Atlas（汇集了成千上万的癌症患者的遗传和临床资料库）的样本。他们发现，在肿瘤进化树的树干部位拥有很多突变或者“树干突变率/分支突变率比例高”的肺癌患者，比树干部位突变少或者“分支突变率/树干突变率比例高”的肺癌患者生存期更长。此外，他们似乎能更好的应答于免疫治疗。Swanton认为这在情理之中，因为靶向于树干抗原的免疫系统意味着针对大部分的癌细胞，而不是树枝那部分的小群体。
研究仍处于初级阶段，但Swanton正在主导一项可以帮助他确认新发现的临床研究。这项研究名为TRACERx ——通过治疗追踪肿瘤进化(Rx)——将跟踪850名肺癌患者的治疗过程，在某些情况下，直到患者死亡。同时，他们还会记录随着时间推移过程中的肿瘤基因变化来研究肺癌的发展，以及治疗方式如何影响这一过程。
一旦集齐数据，Swanton希望筹集到足够的资金来测试基于进化的治疗策略。方法之一就是识别肿瘤中的免疫细胞，在实验室环境下加以培养然后注入患者体内——一种叫做过继细胞转移的技术。类似的策略已经在使用，但针对的是所有的癌症抗原，Swanton团队则将选择那些识别树干部抗原的免疫细胞用于治疗。尽管这样的治疗方案不会便宜，费用大约$10,000- $100,000，然而一旦成功，癌症领域的整个成本效益分析和卫生经济模式讲发生巨大的变化。
原始出处：
Cassandra Willyard. Controlling Cancer with Evolution. 2016 June 2.
Cassandra Willyard. Cancer therapy: an evolved approach
Tumours are subject to the same rules of natural selection as any other living thing. Clinicians are now putting that knowledge to use. nature.2016 April 13.
Venkatesan S, Swanton C. Tumor Evolutionary Principles: How Intratumor Heterogeneity Influences Cancer Treatment and Outcome. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e141-9
Swanton C, Govindan R. Clinical Implications of Genomic Discoveries in Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 May 12;374(19):1864-73.
Turajlic S, Swanton C. Metastasis as an evolutionary process.Science. 2016 Apr 8;352(6282):169-75.
McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R, Ramskov S, Lyngaa R, Saini SK, Jamal-Hanjani M, Wilson GA, Birkbak NJ, Hiley CT, Watkins TB, Shafi S, Murugaesu N, Mitter R, Akarca AU, Linares J, Marafioti T, Henry JY, Van Allen EM, Miao D, Schilling B, Schadendorf D, Garraway LA, Makarov V, Rizvi NA, Snyder A, Hellmann MD, Merghoub T, Wolchok JD, Shukla SA, Wu CJ, Peggs KS, Chan TA, Hadrup SR, Quezada SA, Swanton C. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 2016 Mar 25;351(6280):1463-9.
Rosenthal R, McGranahan N, Herrero J, Taylor BS, Swanton C. DeconstructSigs: delineating mutational processes in single tumors distinguishes DNA repair deficiencies and patterns of carcinoma evolution. Genome Biol. 2016 Feb 22;17:31
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#自适应#
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我们采取任何治疗方案以前，负责耐药性的所有突变已经存在于每个转移病变
111
肿瘤的进化的治疗方法应该是很好的出路，否则仅仅追踪肿瘤的突变，是非常困难的，因为肿瘤的异质性太高，里面的这个突变里面有突变就会出现，很难完全消除。
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