病例分享：羟氯喹联合治疗有效缓解老年RA患者关节肿痛
2023-05-05 网络 网络 发表于上海
20年前诊断甲状腺功能亢进症，已治愈。9年前行双足、左膝关节囊肿切除术。重度骨质疏松2年余。高脂血症2年余。1年前诊断纤维肌痛综合征、骨关节炎。1年前诊断2型糖尿病，近期监测血糖正常。颈椎间盘突出半年
张警丰 北京大学第三医院风湿免疫科 副主任医师
l 擅长诊治各种风湿病包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性血管炎、系统性硬化症、炎性肌病、痛风以及各种少见风湿病。
l 发表中英文文章10余篇。主持省部级课题一项。
l 获北京大学第三医院青年教师教学基本功比赛优胜奖。获北京大学第三医院优秀教师称号。
l 参与编写《图表式临床风湿病学》、《痛风与晶体性关节炎》、《风湿免疫病学》、《临床医学+X》等学术著作。
患者病程简述
基本情况：64岁女性患者，于2020年11月9日初次入院治疗。
主诉：多关节肿痛23年。
既往史：20年前诊断甲状腺功能亢进症，已治愈。9年前行双足、左膝关节囊肿切除术。重度骨质疏松2年余。高脂血症2年余。1年前诊断纤维肌痛综合征、骨关节炎。1年前诊断2型糖尿病，近期监测血糖正常。颈椎间盘突出半年余。发现右肺结节2月。
家族史：家族史无特殊。
体格检查：体温35.8℃，脉搏81次/分，呼吸19次/分，血压120/68mmHg，心肺腹查体未及明显异常，双手掌指关节、近端及远端指间关节、左肩关节、右膝关节、右侧第2跖趾关节压痛，左侧第4近端指间、右膝关节肿胀，右侧小指天鹅颈畸形。
实验室检查：
l 血常规：WBC 3.5*10^9/L，Hb112g/L，Plt190*10^9/L。
l 血生化：总蛋白60.4g/L，Alb37.1g/L，BUN4.3mmol/L，Scr45umol/L，UA235umol/L，eGFR102ml/min/1.73m2，K+3.65mmol/L。
l 尿常规、凝血未见异常。
l ESR 5mm/h，CRP 0.17mg/dl，RF 1950IU/ml，抗CCP抗体319U/ml。
l 免疫球蛋白：IgG10g/L，IgA2.74g/L，IgM2.02g/L，IgE120g/L，C3 0.62g/L，C4 0.18g/L。
l ANA斑点型1:160，抗Ro-52抗体+，抗SSA抗体+++，抗PM-SCL抗体++。
临床诊断：
1）类风湿关节炎；2）重度骨质疏松症；3）骨关节炎；4）纤维肌痛综合征；5）高脂血症；6）颈椎间盘突出；7）甲状腺功能亢进史；8）右肺结节。
患者治疗史
l 原治疗方案：甲氨蝶呤，羟氯喹，甲泼尼龙。
l 当前治疗方案：甲氨蝶呤，羟氯喹，甲泼尼龙，托珠单抗。
l 随访与转归：患者关节肿痛症状改善，基于28个关节疾病活动度评分（DAS28）降低，达低疾病活动度。
病例总结
类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病，可发生于任何年龄1。流行病学调查显示，我国RA的患病率为0.28%~0.45%，患者总数达500万1,2。随着病程的延长，RA患者残疾率逐渐升高1。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，亦给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。
一直以来，RA的治疗以改善关节肿痛的症状、控制疾病进展、降低致残率，改善患者的生活质量为主要治疗目标。目前，改变病情抗风湿药（DMARDs）可有效控制或延缓疾病的发展，是治疗RA最关键的药物之一1。2022年我国《类风湿关节炎诊疗规范》明确指出，RA一经确诊，应尽早开始DMARDs治疗。传统合成DMARDs（csDMARDs）目前仍然是RA治疗的一线用药，其中，MTX是RA治疗的基石药物1。对于csDMARDs治疗疗效不佳的患者，应及时调整治疗方案，可在原有单药治疗的基础上，联合另一种或两种csDMARDs治疗，如甲氨蝶呤联合羟氯喹（HCQ）1。
本例患者病程超20年，多关节肿痛症状明显，起初使用MTX单药治疗，效果欠佳，遂调整治疗方案，最终在MTX基础上联合羟氯喹及生物制剂治疗，患者关节肿痛明显改善，疾病活动度降低，达到低疾病活动度，证实了羟氯喹联合治疗方案的良好疗效。
研究显示，羟氯喹具有抗炎、免疫调节、抗感染、代谢调节等多重作用机制，助力其联用优势，逐渐成为当前RA临床联用的优选用药3。RA患者的早期DMARDs治疗方案中，MTX+HCQ是RA临床治疗最常用的联合方案之一（图1）4。
一项全国性、多中心、回顾性队列研究，对加拿大18家风湿病中心新确诊的RA患者的早期DMARDs治疗方案进行回顾性分析，共包括2001-2003年间新诊断的RA患者339例。
图1 MTX+HCQ是RA临床治疗最常用的联合方案之一
研究表明，MTX+HCQ较MTX单药治疗早期RA的疗效好。与MTX治疗相比，MTX+HCQ进一步降低RA患者疾病活动度，同时MTX+HCQ强化治疗比例降低31%（图2）5。安全性方面，一项回顾性研究分析表明，羟氯喹+MTX有助于降低MTX相关毒性（包含肝毒性）6。由此可见，MTX+HCQ联合方案优于MTX单药，可有效、安全用于RA治疗。
纳入2010.4~2015.10期间起始MTX单药或联合HCQ治疗的RA患者（n=325），基于RA患者初始治疗策略分为MTX单药治疗（n=79）和MTX+HCQ治疗（n=246），比较两种治疗方案对RA患者的疗效。
图2 MTX+HCQ较MTX单药治疗早期RA的疗效好
鉴于多重作用机制，HCQ联合治疗的多重获益，还体现在代谢调节方面，且有助心血管获益。一项系统评价和meta分析显示，与未使用HCQ患者相比，RA患者使用HCQ治疗可显著降低糖尿病的发生风险达41%（HR=0.59，95%CI 0.49-0.70），同时，羟氯喹使用者的脂代谢得到明显改善（图3）7。此外， HCQ具有心血管保护作用，是降低心血管风险的措施之一8，可显著降低RA患者CVD风险达73%9。
一项系统评价和meta分析探讨HCQ对RA患者在代谢和心血管方面的获益情况。共检索出185篇相关的文章和摘要，在符合标准的16项研究中进一步考察结果
图3 羟氯喹治疗RA有助于糖脂代谢调节
综上，以HCQ为基础的联合用药方案，可作为RA患者的治疗优选，安全有效的同时，可为患者带来降糖调脂、心血管保护等多重额外获益。
参考文献
1. 耿研,等.中华内科杂志,2022,61(1):51-59.
2. 张警丰,等.北京大学学报（医学版）,2022,54(6):1086-1093.
3. Plantone D, et al. Clin Drug Investig. 2018;38(8):653-71.
4. Tavares R, et al. J Rheumatol. 2011 Nov;38(11):2342-5.
5. Schapink L, et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Sep 4.
6. Lee JS, et al. Rheumatol Int. 2020;40(5):765-770.
7. Rempenault C, et al. Ann Rheum Dis. 2018 Jan;77(1):98-103.
8. England BR, et al. BMJ. 2018 Apr 23;361:k1036.
9. Liu D, et al. Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 1685–1695.
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