Drug Saf：接受dapagliflozin治疗的2型糖尿病患者急性肾损伤住院治疗的安全性研究

背景：Dapagliflozin是一种高效、选择性和可逆的人肾脏钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，SGLT2是肾脏中负责葡萄糖重吸收的主要转运蛋白。在临床试验中，与安慰剂相比，dapagliflozin能有效降低血糖水平、体重和血压。欧洲药品管理局(EMA)和美国(US)美国食品药品监督管理局(FDA)分别于2012年和2014年首次批准将dapagliflozin用于治疗2型糖尿病(T2DM)。在欧洲，当dapagliflozin被批准用于治疗T2DM时，启动了四项EMA认可的药物流行病学批准后安全性(PAS)研究，以监测dapagliflozin在实际应用中的安全性。为了与欧洲药品管理局的良好药物警戒实践指南和国际药物流行病学学会的良好药物流行病学实践指南保持一致，以传播“与上市药物安全性相关的结果”为目的的透明度。

Dapagliflozin通过抑制肾小管中的葡萄糖重吸收和促进尿葡萄糖排泄来降低血糖水平。由于dapagliflozin的肾脏作用机制，当dapagliflozin在欧洲被批准用于T2DM时，肾功能损害/衰竭被列为一个可能的安全性问题。在T2DM进行的dapagliflozin pivotal试验的结果并未表明急性肾损伤的风险增加，但研究人员注意到，在接受dapagliflozin治疗的患者中，估计的肾小球滤过率在第1周时从基线水平有小幅、短暂的下降，并逐渐恢复到基线水平，无进行性肾功能障碍的证据。在批准一种新药时，临床试验通常规模太小，时间范围相对较短，无法全面评估急性肾损伤等罕见结果的风险；因此，需要在人群中进行更长时间跨度的更大规模研究，以反映新药的真实使用情况。这项大型PAS研究旨在解决这一安全性问题。在这项PAS研究完成后不久，在欧洲(2021年6月)和美国(2021年4月)，dapagliflozin也被批准用于治疗慢性肾脏疾病，无论是否患有糖尿病。

目的：与其他降糖药物(GLDs)比较，评价成人T2 DM患者服用达帕利嗪后HAKI的发生率。

方法：这项非干预性队列研究从2012年11月至2019年2月从三个基于人群的纵向数据源：临床实践研究数据链接(CPRD；英国)、HealthCore集成研究数据库(Hird；美国[US])和Medicare(美国)确定了dapagliflozin和比较器GLD的新用户。电子算法识别了Haki的出现，其中的一个样本进行了验证。计算HAKI的发生率，并比较dapagliflozin和对照GLD中HAKI的发生率比(IRR)。采用倾向性分值调整和分层方法进行混杂调整。

结果：在所有数据来源中，达帕利嗪启动者的HAKI发生率低于对照GLD启动者(调整后的IRRS：CPRD，0.44[95%可信区间，0.22~0.86]；Hird，0.76[95%CI，0.62~0.93]；Medicare，0.69[95%CI，0.59~0.79])。调整后的跨数据源池IRR为0.70(95%CI，0.62-0.78)。敏感性分析和分层分析的结果与初步分析结果一致。

表1 识别hAKI病例的电子算法

图1 CPRD倾向得分调整前的全队列和倾向得分调整后的倾向得分阶层的协变量平衡。

表2 校正后的hAKI发病率

图2调整后的hAKI内部收益率。CI置信区间，CPRD临床实践研究数据链，hAKI急性肾损伤住院治疗，HIRD HealthCore综合研究数据库，IRR发病率比率

结论：这项超过34000人年实际使用dapagliflozin的研究表明，T2 DM患者服用dapagliflozin可降低发生HAKI的风险，这与dapagliflozin临床试验的结果一致。

原文出处：Johannes CB,  Beachler DC,  Layton JB, et al.Post-Authorization Safety Study of Hospitalization for Acute Kidney Injury in Patients with Type 2 Diabetes Exposed to Dapagliflozin in a Real-World Setting.Drug Saf 2022 Dec 17