LANCET: 蚊唾液肽基疫苗的安全性和免疫原性：一项随机，安慰剂对照，双盲，1期试验

在动物模型中，基于对蚊唾液蛋白的免疫力可保护动物免受蚊媒疾病的侵害。这类发现为通过利用蚊子唾腺蛋白为人群提供保护提供了理论基础。然而，目前尚无在人类中检测基于媒介唾液蛋白的疫苗的安全性和免疫原性的实验。那样就旨在在人体中评估冈比亚按蚊唾液疫苗（AGS-v：一种基于肽的疫苗）的安全性和免疫原性。

在这项随机，安慰剂对照，双盲，1期临床试验中，研究人员将参与者纳入美国马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院临床中心的研究过程。准入标准为：参与者为健康成年人，年龄在18至50岁之间，没有对蚊虫叮咬的严重过敏反应。使用分组随机和计算机生成的随机序列将参与者随机分配（1：1：1），分别用200 nmol的AGS-v疫苗，200 nmol的AGS-v佐剂（Montanide ISA 51）进行处理，或无菌水作为安慰剂。参与者和临床医生对治疗任务双盲。在第0天和第21天给参与者皮下注射分配的治疗药物，然后在第42天暴露于未感染的埃及伊蚊，以评估在受控环境中随后被蚊子叮咬的风险。主要终点是首次免疫后第42天的安全性和免疫原性。评估接受至少一剂指定治疗的参与者的主要终点，并通过治疗意图进行分析。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册，NCT03055000，并且已关闭。

研究发现，在2017年2月15日至9月10日之间，研究人员招募了49名健康成人受试者并将其随机分配给了佐剂疫苗（n = 17），单独疫苗（n = 16）或安慰剂组（n = 16）。其中，有5名参与者在第42天蚊子吸血时没有完成两次注射方案，但仍被包括在安全性分析中。整个研究过程没有发现系统安全隐患；但是，佐剂疫苗组的一名参与者在注射部位出现了3级红斑皮疹。常见的局部症状包括疼痛，肿胀，红斑和瘙痒，与其它两个治疗组相比，佐剂疫苗组的疼痛，肿胀，红斑和瘙痒明显增加（添加佐剂疫苗组17名参与者中有9人(53%)，仅接种疫苗组16名参与者中有2人(13%)，安慰剂组16名参与者中有1人(6%)；p = 0·004）。到第42天，在第42天，与只注射疫苗的参与者相比，接种加佐剂疫苗的参与者的免疫特异性IgG抗体总数显著增加（log10倍变化的绝对值为0·64[95%可信区间0·39至0·89]；p=0·0002，给予安慰剂(0·62[0·34 - 0·91]；p = 0·0001）。与安慰剂组相比，佐剂疫苗组在第42天时外周血单个核细胞产生的IFN-γ明显增加（疫苗肽刺激与阴性对照的log 10比值的绝对差异0·17 [95％ CI 0·061至0·27]； p = 0·009），与安慰剂组相比，仅接种疫苗组的IFN没有差异（0·022 [-0·072至0·116] ]； p = 0·63）。

研究结果表明，AGS-v具有良好的耐受性，添加佐剂时具有免疫原性。这些发现表明，在人体内接种以病媒为靶点的疫苗是安全的，而且可能是应对病媒传播疾病日益加重的负担的可行选择。

小知识：蚊虫唾液蛋白

蚊媒传染病是通过蚊虫叮咬传播给人类及动物宿主的一大类疾病。近年来，多种新发及再发病毒性蚊媒传染病对人类的健康造成了严重的威胁。登革热已经成为世界上第一大虫媒病毒性传染病。蚊虫唾液腺成分调节宿主的免疫反应,在病原体和宿主之间发挥媒介功能,是蚊媒性疾病的重要物质基础

蚊媒病毒在宿主和蚊虫之间传播循环。携带病毒的蚊子叮咬人时，会将含有病毒的唾液注入人体皮肤，随后病毒感染叮咬处的皮下树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞，病毒在这些细胞中扩增后释放入血液，引起全身性感染。作为分布极广泛的吸血节肢动物和第一大病原媒介动物，蚊子传播病毒的机制尚不明确。之前的研究发现蚊子的唾液以及唾液腺提取物能够辅助病毒感染，但能辅助病毒感染的相关唾液功能蛋白尚未得到有效鉴定。

证明一种伊蚊唾液蛋白能够促进寨卡病毒与登革病毒感染哺乳动物免疫细胞，研究人员还利用“小鼠-蚊”传播模型验证了该蛋白在病毒传播过程中的功能。

埃及伊蚊唾液蛋白AaVA-1通过激活细胞自噬促进蚊媒病毒传播

研究人员分别评估了32种唾液蛋白对寨卡病毒与登革病毒复制的影响，发现一种唾液蛋白AaVA-1可以显著地增强寨卡病毒与登革病毒感染哺乳动物免疫细胞。将唾液蛋白AaVA-1与寨卡病毒一同注射AG6小鼠可显著增加寨卡病毒的病毒血症，加速AG6小鼠的死亡。研究人员利用“小鼠-蚊”传播模型对AaVA-1的功能进行验证，发现敲低AaVA-1的埃及伊蚊传播寨卡病毒的能力明显降低，这进一步证明AaVA-1是一种辅助蚊媒病毒传播的关键因子。同时发现白纹伊蚊中的同源蛋白AalbVA-1也具有相似的功能。进一步研究显示，AaVA-1可通过激活细胞自噬促进蚊媒病毒感染。

原始出处：

Jessica Manning, Fabiano Oliveira, Matthew Memoli. Safety and immunogenicity of a mosquito saliva peptide-based vaccine: a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 1 trial. (2020) Lancet