彭道泉：从斑块逆转看强化降脂价值

不稳定性动脉粥样硬化斑块破裂是导致急性心血管事件发生的主要原因。众多研究已表明，越早预防斑块的形成，越有利于预防心血管事件的发生。在斑块的形成过程中，血管内皮下的LDL颗粒聚集是斑块形成的必备条件。因此，通过强化降脂治疗逆转斑块或许是预防心血管事件的有效举措。

斑块形成的机制

LDL颗粒在血管内皮下聚集是斑块形成的必备条件，其中巨噬细胞在此过程中发挥了重要作用。巨噬细胞可通过各种机制识别和吞噬“凋亡细胞（AC）”，但过多LDL沉积将诱发更多的AC，以至于超过巨噬细胞的吞噬能力，引起斑块不断增长。而通过积极降脂治疗，可使斑块内的脂质减少，AC减少，AC清除大于AC产生，促进斑块逆转。另外，不同时期的斑块巨噬细胞清除能力存在差异，比如晚期斑块因胞葬（Efferocytosis）能力受损可导致其被巨噬细胞清除的可能性降低，因此动脉粥样硬化越早干预逆转越快，越晚干预逆转越慢。

他汀强化降脂显着逆转斑块进展

YELLOW研究证实，降脂越强化，斑块内脂质降低越多[1]。该研究显示，通过与标准治疗相比，采用瑞舒伐他汀（40 mg/d）强化降脂治疗6~8周后可显着降低患者脂质核心负荷指数（LCBI：-24.4% vs. 5.4%；P=0.03）和最大脂质核心负荷指数（LCBI4mmmax：-32.2% vs. -0.6%；P=0.02）。

在机制上，有研究发现，强化降脂治疗可短期内显着减少血管壁巨噬细胞。该研究采用18-氟脱氧葡萄糖标记物在PET-CT的协助下观察到家族性高胆固醇血症（FH）患者血管壁炎症细胞明显增多，而在血脂洗脱治疗后3天血管壁的炎症反应明显下降。

然而，采用强化降脂治疗逆转斑块可能需要更长时间。作为最早针对斑块逆转的研究REVERSAL研究[2]，其旨在比较强化降脂治疗（阿托伐他汀80 mg/d）与中等强度他汀降脂治疗（普伐他汀40 mg/d）对症状性CAD患者斑块负荷和进展的影响，随访18个月。研究显示，强化降脂在带来LDL-C明显下降的同时（110 mg/dl vs. 79 mg/dl），还显着降低了症状性CAD患者的斑块总体积（即TAV：-0.4% vs. 2.7%；P=0.02）和斑块体积百分比（即PAV：0.2% vs. 1.6%；P＜0.001）。

采用大剂量瑞舒伐他汀降脂治疗的ASTEROID研究进一步证实了强化他汀降脂治疗可促进斑块逆转[3]。ASTEROID研究为单臂研究，采用40 mg/d瑞舒伐他汀对CAD患者治疗2年。研究发现，高强度他汀治疗可使LDL-C从130 mg/dl降至60.8 mg/dl，且使中位PAV较基线显着降低0.79%（P＜0.001），有效逆转斑块进展。

同样，SATURN研究再次得出了类似的结果，且表明LDL-C的降幅可能决定了斑块的逆转程度[4]。SATURN研究旨在头对头比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对于动脉粥样硬化进展的影响。研究纳入1，385例合并CAD的高胆固醇血症患者，分别给予瑞舒伐他汀（40 mg/d）或阿托伐他汀（80 mg/d）治疗。治疗2年后，两组的LDL-C由基线的120 mg/dl分别降至62 mg/dl和70 mg/dl，且两组患者的斑块均明显逆转，但瑞舒伐他汀组斑块逆转更为显着（PAV：-1.22% vs. -0.99%，P＜0.001；TAV：-6.39% vs. -4.42%，P=0.01）。

荟萃分析进一步明确，LDL-C水平降低与粥样斑块体积百分比（PAV）改变呈线性相关[5]（图1）。通过对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行的事后分析也提示，只要将LDL-C降至70 mg/dl以下，斑块就有可能逆转，且LDL-C降低得越多，斑块逆转的幅度更大[6]。

图1. LDL-C水平与粥样斑块体积百分比改变的关系

非他汀强化降脂显着逆转斑块进展

依折麦布联合他汀治疗将LDL-C降至70 mg/dl以下可进一步显着逆转斑块进展。PRECISE-IVUS研究是一项纳入246例ACS或稳定性CAD患者的多中心前瞻性、随机对照研究，患者随机分至阿托伐他汀+依折麦布组或阿托伐他汀组；研究显示，阿托伐他汀+依折麦布组LDL-C下降更为显着（63.2 mg/dl vs. 73.3 mg/dl；P＜0.001），且斑块逆转幅度明显更大（-1.4% vs. -0.3%；P=0.001）[7]。

荟萃分析证实，不论他汀还是非他汀类药物降脂治疗，LDL-C降至越低，斑块逆转越多；且PRECISE-IVUS研究联合治疗组中ACS患者的斑块逆转最为显着，揭示风险更高的“脆弱”患者，LDL-C水平与粥样斑块改变的联系更密切[7]。（图2）

图2. 不论他汀还是非他汀，LDL-C下降越低，斑块逆转越多

新型降脂药物PCSK9抑制剂能够带来更强效的LDL-C降低，其在斑块逆转方面的表现如何？GLAGOV研究是一项多中心、双盲、随机对照临床试验[8]，纳入968例有症状性CAD患者，患者在他汀治疗基础上随机分配接受依洛尤单抗或安慰剂治疗；结果发现，治疗78周后，依洛尤单抗组平均LDL-C大幅下降（36.6 mg/dl vs. 93.0 mg/dl，P＜0.001），且较基线，依洛尤单抗组可实现更为显着的斑块逆转：PAV降低明显（-0.95% vs. 0.05%；P＜0.001），PAV发生逆转的患者比例显着更高（64% vs. 47%，P＜0.001）[9]（图3）。同时，GLAGOV研究中观察到的依洛尤单抗带来的LDL-C降低（相对基线平均降低60%）与FOURIER研究一致，且未观察到任何新的安全性事件，同样证实了依洛尤单抗强效降低LDL-C且安全性良好的特性。

图3. 依洛尤单抗显着逆转斑块

进一步对基线LDL-C＜70 mg/dl的亚组人群进行分析，结果表明依洛尤单抗可使基线LDL-C＜70 mg/dl患者的LDL-C进一步降低至24 mg/dl，且可实现更为显着的斑块逆转：PAV降低更为明显（-1.97% vs. -0.35%，P＜0.0001），PAV发生逆转的患者比例进一步增加（81.2% vs. 48%，P＜0.001）[9]。（图4）

图4. 依洛尤单抗对于LDL-C基线＜70 mg/dl患者的斑块逆转效果

总 结

LDL-C的内皮下沉积是动脉粥样硬化斑块形成的必备条件。降低LDL-C可减少斑块内脂质和其诱导的炎症细胞凋亡，使凋亡细胞清除处于优势，利于斑块逆转。临床研究和荟萃分析结果均提示，不论是他汀类降脂药物还是非他汀类降脂药物，LDL-C下降得越多，斑块逆转的幅度越大。

原始出处：

[1] J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2；62(1)：21-9.

[2] JAMA. 2004；291(9)：1071-80.

[3] JAMA. 2006；295(13)：1556-65.

[4] Curr Med Res Opin. 2011 Jun；27(6)：1119-29.

[5] European Heart Journal. 2013；34：1818-1825.

[6] JAMA. 2007：297(5)：499-508.

[7] J Am Coll Cardiol. 2015 Aug 4；66(5)：495-507.

[8] Am Heart J. 2016；176：83-92.

[9] JAMA. 2016；316：2373-2384.