J Gastroenterol：炎症性肠病的全新治疗方案
2018-09-01 消化客 江苏省人民医院消化科
在过去的15年中，抗肿瘤坏死因子（TNF）药物的出现极大地改变了IBD的治疗策略，但其存在的最主要的问题是频发的继发性药物反应丧失。所幸的是目前探索出来的新的治疗方案，部分已经进入临床实践中。在抗细胞因子制剂中，抗-IL12/IL23单克隆抗体（mAb）已经在克罗恩病（CD）中用抗p40单克隆抗体-ustekinumab，进入临床实践。此外，更具选择性的抗IL23药物（抗p19）已经显示出疗效
在过去的15年中，抗肿瘤坏死因子（TNF）药物的出现极大地改变了IBD的治疗策略，但其存在的最主要的问题是频发的继发性药物反应丧失。所幸的是目前探索出来的新的治疗方案，部分已经进入临床实践中。在抗细胞因子制剂中，抗-IL12/IL23单克隆抗体（mAb）已经在克罗恩病（CD）中用抗p40单克隆抗体-ustekinumab，进入临床实践。此外，更具选择性的抗IL23药物（抗p19）已经显示出疗效并且正在进一步发展，而抑制IL-17下游的药物，尽管它们在银屑病中具有明显的功效，但是在IBD的临床试验中未见疗效。为了追踪抗粘附分子维多珠单抗的功效，Etrolizumab（抗-β-7整合素）和抗-MadCam单克隆抗体PF-00547659正在开发中。以负责淋巴结T细胞外流的S1P受体为作用靶点的口服抗运输剂ozanimod，也显示出对溃疡性结肠炎（UC）患者的疗效。已在IBD中成功研究了抑制细胞信号传导的口服药物。托法替尼是一种非选择性口服Janus激酶（JAK）抑制剂，对UC患者有效，其他一些具有或多或少选择性的Jak1，2和3抑制剂正在开发用于治疗CD和UC。最后，尽管系统性给予间充质干细胞的最初结果是令人失望的，但脂肪组织衍生的同种异体间充质干细胞，局部注射到肛周瘘管区，能够诱导长期有益效果，该药物已在欧洲获得临床使用资格批准。总之，在IBD中不断寻求新的治疗选择是有必要的，因为医疗需求高，且患者面临的问题尚未解决。
抗IL12/IL23制剂
非选择性抗IL12/23单克隆抗体-ustekinumab已经在IBD患者的四个大型II/III期临床试验中进行了测试，并且已被证明在CD中可有效诱导和维持临床缓解。这种治疗方法之前已被批准用于治疗牛皮癣和银屑病关节炎，现在欧洲和美国也批准其用于治疗克罗恩病患者。大型前瞻性队列研究的长期安全性结果是令人放心的，但必须指出，IBD患者仅占该队列的3％，大多数是银屑病或风湿病患者。因此需要大量用于评估ustekinumab诱导和维持治疗对中重度UC受试者的安全性和有效性的III期，随机，双盲，安慰剂对照多中心研究。
目前尚不清楚ustekinumab的药代动力学作用，但队列数据表明内镜下愈合与ustekinumab低谷水平有关，同样在III期计划的事后亚组分析中观察到这一现象。与英夫利昔单抗相比，ustekinumab的免疫原性特征非常有限（通过耐药试验检测，结果显示在UNITI试验中包含的所有1154名患者中，仅有2.3％的患者产生了针对ustekinumab的自身抗体）。这可以解释为什么免疫调节剂似乎不影响ustekinumab的药代动力学。
尽管已确定了阻断p40的功效和安全性，但尚不清楚其有效性的机制是通过p40直接调节IL12轴，还是与IL12作用相关的在肿瘤免疫监视和宿主防御细胞内病原体中的潜在影响因素。因此，选择性阻断IL23p19可能在功效和安全性方面提供重要的区别（图1）。
图1.IBD的前炎症因子通路
MEDI2070是完全人IgG2单克隆抗体，其选择性结合p19。最近IIa期诱导研究的结果证实了其在121名患有中重度CD且先前抗TNF治疗失败患者中的临床疗效。在第0-4周静脉内使用700mg MEDI2070后，在第8周时，49.2％的患者达到临床效果（基线CDAI评分下降超过100或CDAI＜150），而安慰剂治疗组患者为26.7％（p=0.010）。到第12周，与安慰剂相比，治疗组未观察到不良事件（AE）发生率增加。与MEDI2070类似，risankizumab强效结合p19并阻止其与IL23R的结合，其用于中重度活动性CD的II期试验结果良好。使用risankizumab选择性阻断IL23p19在获得临床缓解（分别为30.5％和15.4％，p=0.049）和临床反应效果（分别为39.0％和20.5％，p=0.027）均优于安慰剂。所有纳入患者中有94％的患者之前曾接受过抗TNF治疗，其中约三分之一（30％）患者初次治疗无应答，另外三分之一（28％）患者继发性无应答，反映了这些人群是难治性人群。此外，与安慰剂相比，使用risankizumab的患者内镜缓解率显着增加（分别为17.1％和2.6％，p=0.002）。到目前为止，risankizumab显示出了良好的安全性，与安慰剂相比严重的不良事件报告较少。尽管ustekinumab和risankizumab尚未在IBD中进行一对一的比较，但银屑病患者的II期随机试验显示，与ustekinumab相比，risankizumab更具优势。
LY3074828实际上正用于中重度UC患者（NCT02589665）的研究中。在银屑病IIa期试验的第一个阳性结果后，Tildrakizumab可能会在活动性CD中进行研究。最后，guselkumab在最近的银屑病II期试验中显示出良好的疗效，并且正用于IBD患者的早期试验。
靶向IL17（一种由TH17细胞分泌的关键细胞因子和IL23信号传导的下游介质）是合乎逻辑的，因为已报道IL17A和IL17F在病变浸润整个粘膜下层和固有肌层的活动性CD中表达增加。Brodalumab是靶向IL17-受体A（IL17RA）的完全人型抗体，在中重度CD的II期试验中进行了研究。在对来自216名计划受试者中的117名患者的非盲安全性数据进行独立审查后，该研究被提前终止，表明活动性治疗组的CD恶化不平衡。因CD患者的肠粘膜中IL17A mRNA表达增加，所以Secukinumab作为完全人源化的选择性抗IL17A抗体（图1）被用于CD的研究中。牛皮癣和类风湿性关节炎的I-II期试验显示临床相关反应和斑块状银屑病患者的一对一比较试验显示Secukinumab优于抗p40 ustekinumab。然而，一项中重度CD的RCT研究显示阻断IL17A无效，并且Secukinumab甚至可能使具有某种基因型的患者的病情恶化。此外，与安慰剂相比，不良事件的发生率更高，主要是严重感染（粘膜皮肤念珠菌病）。
阻断配体（Secukinumab）或其受体（Brodalumab）导致疾病恶化的事实表明，这不仅仅是巧合，而可能是真正的生物学效应。恶化并非完全出乎意料，因为据称IL17A在临床前小鼠模型中同时显示出保护性和恶化作用。两项随机对照试验均明确指出，阻断IL17/IL17R可能会干扰肠道中IL17的保护功能。
抗粘附分子
Vedolizumab一种靶向α4b7整合素的单克隆抗体，其产生肠道选择性作用机制（图2），已被批准用于治疗全世界中重度克罗恩病和溃疡性结肠炎。Natalizumab是一种非选择性抗α4整合素单克隆抗体，之前已被证明对克罗恩病有效，但仅可用于治疗美国和瑞士的克罗恩病。其他司法管辖区尚未批准该药物的使用，因为它存在潜在致命的病毒性脑病，进行性多灶性白质脑病的风险。需要长期治疗的多发性硬化患者的长期风险估计为1/300。使用维多珠单抗，在超过72,000名暴露患者中目前并未有相关不良事件的报告病例。
Etrolizumab是一种肠道选择性较低的单克隆抗体，靶向β7整合素亚基，因此均为α4β7和αEβ7。这可能潜在地增加其功效，因为aEb7整合素通过与E-钙粘蛋白的结合，负责在患病组织中保留淋巴细胞。另一方面，这种更加广泛的作用机制可能导致肠道选择性丧失，进而引起全身系统的副作用。Etrolizumab被证明在中重度溃疡性结肠炎的IIb期试验中是有效的。100mg和300mg SC组的缓解率显著优于安慰剂组（10％300mg，21％100mg，0％安慰剂，p=0.048和p=0.004）。值得注意的是，在之前已使用过抗TNF药物治疗的患者中，100mg和300mg剂量的etrolizumab并不比安慰剂更有效。一项大型III期试验目前正在招募患者。
抑制粘膜定居因子的细胞粘附分子1（MadCAM-1），a4b7整合素的配体，也是一种肠道选择性抗粘附分子制剂。抗Mad-CAM-1单克隆抗体，PF-00547,659已在克罗恩病和溃疡性结肠炎中进行了测试，但相较于安慰剂治疗，在疾病临床活跃期尚未显示出显著性改善。
Fingolimod是一种针对S1P受体的口服抗粘附分子，用于多发性硬化患者的临床治疗。S1P与其受体相结合，引导淋巴细胞离开淋巴结，因此干扰这种机制，导致淋巴结中淋巴细胞被禁锢。Ozanimod是一种S1P受体拮抗剂，已在中重度溃疡性结肠炎患者中显示出疗效。Ozanimod 1mg，而非0.5mg的较低剂量，显著优于安慰剂（ozanimod 1mg 16.4％，ozanimod 0.5mg 13.8％；安慰剂6.2％；p=0.048和p=0.14）。在诱导黏膜愈方面，两种剂量均优于安慰剂组。正在开发其他类似的分子来治疗IBD。S1P受体具有全身性感染的风险，包括JC病毒诱导的脑感染和缓慢性心律失常，但这种风险可能因不同化合物靶向的S1P受体亚型而异。
图2.抗整合素
Janus激酶抑制剂
以双面罗马神Janus命名的Janus激酶（JAK）通过与受体结合在各种细胞因子的信号传导中发挥重要作用，并且总以异二聚体的形式发挥作用。JAK1,2,3和酪氨酸激酶（TYK）2的不同组合参与关键的炎性细胞因子的信号传导。因此，分子对不同JAK亚型的特异性将决定其功效和安全性。非选择性JAK抑制剂托法替尼（Pfizer）在欧洲和世界其他地区被批准用于治疗类风湿性关节炎。此外，在中重度溃疡性结肠炎中，3-15mg BID剂量的托法替尼比安慰剂更有效地诱导临床缓解。两项大型III期试验（Octave 1和2）的结果证实了其诱导溃疡性结肠炎缓解的功效，这些试验的维持期结果表明，托法替尼在一年内维持缓解也是有效的。另一方面，托法替尼对克罗恩病未能起到良好的临床疗效。其他化合物，如更多JAK1选择性filgotinib和upadacitinib正被开发用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。对于中重度克罗恩病患者，Filgotinib比安慰剂更有效地诱导临床缓解和促进粘膜愈合。使用upadacitinb的II期RCT研究也显示出upadacitinb对克罗恩病患者的剂量依赖性的有益结果。JAKinibs与带状疱疹感染增加有关，并可能与其他全身性感染，血清脂质紊乱和贫血有关。正在进行的III期试验可以阐明安全性分析是否由化合物对JAK1,2,3和Tyk2的选择性决定。
用粪便治疗IBD已经尝试了2000多年。目前所获得的全部数据均无法控制其准确性。然而，随着对肠道微生物研究的兴趣日益高涨，越来越多的人认为肠道微生物是人类疾病的调节者。使得研究者们开启了在溃疡性结肠炎患者中使用粪便移植的随机对照试验。粪便大部分由微生物群组成，因此产生了相关术语--粪菌移植（FMT）。总体而言，近年来已经进行的4项有关FMT的RCT中，有3项研究在诱导UC患者的临床和/或内镜缓解方面显示出了显著的有益效果。然而，在用于治疗UC和CD时，需要对理想的微生物组组成和FMT条件进行更多的研究，例如给药的模式和强度等。
核苷酸类
口服反义小寡核苷酸Mongersen直接抑制SMAD7的翻译。SMAD7是一种关键的抑制蛋白，可下调转化生长因子β（TGF-b）的信号传导。当SMAD7蛋白被抑制时，TGF-b就能够发挥其对粘膜的抗炎作用。首次关于Mongersen的随机对照试验表明，该分子可有效诱导克罗恩病患者的临床缓解。Mongersen在40和160毫克的高剂量下连续给药14天，其诱导克罗恩病缓解的效果优于安慰剂。此外，Mongersen对治疗可产生持久的反应性。然而，由于缺乏疗效，一项确认性随机对照试验被过早地停止了，并且对该药物的进一步研究也已停止。
间充质干细胞
在间充质干细胞疗法治疗肛周克罗恩病之前，干细胞疗法在IBD中尚未取得成功。Cx601，Alofisel（Tigenix/Takeda）已被证明可有效诱导和维持瘘管闭合，目前已将其应用于手术准备连接瘘管轨道。值得注意的是，在该试验中存在高安慰剂效应，可能是由于背景疗法中包括抗TNF治疗和外科手术关闭瘘管通道导致瘘管内孔的闭合。该药物在欧洲获得批准，正在进行第二阶段III期试验。
总结
IBD治疗的前景正在迅速扩大。随着更多生物和小分子疗法的出现，患者和临床医生的选择性在增加。新治疗方案的作用机制和感知耐受性的研究将不断推动临床决策的制定。迫切需要进行一对一的比较试验，以帮助患者和临床医生做出准确而重要的选择。
原始出处：
Bram VerstocktMarc FerranteSéverine Vermeire, et al. New treatment options for inflammatory bowel diseases. Journal of Gastroenterology. May 2018.
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