J Natl Cancer Inst：乳腺癌辅助内分泌治疗请“再续未了缘”
2017-06-20 Aries 肿瘤资讯
背景：过半数乳腺癌患者会永久或暂时中断辅助内分泌治疗。本研究旨在探究辅助内分泌治疗中断后重新启动相关预测因子以及疗效。
背景：过半数乳腺癌患者会永久或暂时中断辅助内分泌治疗。本研究旨在探究辅助内分泌治疗中断后重新启动相关预测因子以及疗效。
方法：这是瑞典一项大规模队列研究，研究中乳腺癌女性从首次处方他莫昔芬或芳香化酶抑制剂起进入随访直至2015年1月31日，并分为无中断组（n=1607），重启组（n=953）和无重启组（n=511）。
结果：<50岁患者、Charlson合并症评分≧2分、T<2cm、HER2-、LN-、无乳腺癌家族史、激素替代治疗史、使用症状缓解药物以及TAM AI的患者，重启内分泌治疗的可能性降低。重启内分泌治疗可显着改善DFS。
结论：本研究首次证明重启内分泌治疗能改善预后。临床医生在实践中应鼓励中断治疗患者重启内分泌治疗。
介绍
辅助内分泌治疗可降低ER+乳腺癌患者的死亡风险约31%。然而，依从性是个棘手问题。据报道，31%-73%的患者在五年随访中会自行中断治疗。中断辅助内分泌治疗会增加复发和死亡风险。那重启内分泌治疗是否能使患者继续获益呢？哪些因素妨碍患者重启内分泌治疗呢？这是本研究的目的。
方法
数据来自Stockholm-Gotland乳腺注册中心和瑞典处方药注册中心，纳入患者为2005-2008年确诊浸润性乳腺癌患者并随访至2015年1月31日。期间进行了问卷调查，应答率为59.2%。
辅助内分泌治疗中断定义为两个连续领药时间间隔超过180天。因为在瑞典每次处方限量是3个月剂量，领药间隔超过180天意味着至少有两次领药是漏掉了的。
治疗中断定义为首次处方他莫昔芬或 AI类药物直至死亡、局部复发、远处转移、对侧乳腺癌、移民、研究结束或随访结束。
治疗重启定义为中断治疗至少90天后至少两次领药。
治疗中断后1年内是否重启治疗区分重启组和无重启组。
主要结局指标为DFS。
结果
本研究最终纳入了3071名患者，无中断组、重启组、无重启组分别各占52.3%、31.0%、16.7%。大部分患者年龄>50岁，Charlson合并症评分为0，肿瘤<2cm，确诊时淋巴结阴性。中断治疗后1年内重启治疗的比例持续上升，趋势并在随访时间延长中维持：中断治疗后第6个月、第一年及第四年的累计治疗重启率分别为54.9%，64.7%和66.9%。表1和表2分别展示了确诊乳腺癌前后治疗重启的相关预测因素。确诊前：年龄<50岁、Charlson合并症评分≧2、无乳腺癌病史、确诊前1年使用激素替代疗法、预期预后较好（HER2-、LN-、T<2cm）的患者重启治疗可能性较低。确诊后：更换内分泌治疗方案（TAM和AI类互换）、治疗开始第1年内或3年后中止治疗、中止治疗前后使用症状缓解药物的患者重启内分泌治疗的可能性降低。
重启组及无重启组调整后8年DFS分别为89.8%和82.0%，重启治疗可显着改善DFS（95%CI=0.43-0.87，P=0.006）。敏感性分析结果与上述调整前结果一致。
讨论
我们的研究首次证明了重启内分泌治疗可以改善预后。然而仍有1/3的患者拒绝重启治疗。我们的研究发现84.3%的患者会在中断治疗后头6个月内重启治疗，这提示中断治疗后及时的干预，患者更可能重启内分泌治疗。此外，治疗中断主要发生治疗启动后第一年内或3年后，这提示早晚期治疗中断的原因可能不同，需要延长随访明确。
治疗相关副反应是治疗重启的主要绊脚石，我们的研究发现随症状缓解处方药比例增加，永久中断治疗的风险升高。疼痛、抑郁、胃肠道功能紊乱、睡眠障碍等均是治疗相关副反应，因不可耐受副反应而中断治疗的患者重启治疗的可能性较低。因此，我们应重视辅助内分泌治疗中副反应的管理。
重启辅助内分泌治疗可以延长乳腺癌DFS，临床医生可据此鼓励中止治疗患者重启治疗；在患者中断治疗后及时干预，使更多患者重启治疗并从中获益。
内分泌服药过程是复杂的，至少需要分开3个步骤去理解它。我们前期的文章显示超过半数乳腺癌患者会在5年随访内中止辅助内分泌治疗（中止治疗的现状）；本次研究显示2/3的患者会重启治疗，而且这部分病人中又有47.5%的患者会再中断治疗（重启治疗是否获益）。反复中断治疗的问题是我们下一步需要研究。
本研究不足：1.我们以患者是否再领药作为判断中断或重启治疗的标准，但有些病人领药后不一定服用；2.问卷应答率较低；3.没有探究中断治疗的原因；4. 观察性研究，不排除无重启组和重启组之间DFS差异由其他因素所致；5. 单中心研究，结论外延性首先。
结论
该研究首次探讨了内分泌治疗中断后重启的问题。重启内分泌治疗可改善预后，临床医生应鼓励中断治疗患者重启治疗。
点评：辅助内分泌治疗，特别是AI类药物的依从性是个棘手的问题，目前也引起了全球医生的重视。虽然中断治疗患者比例高，但是重启治疗的患者比例也不低，尽管其中接近半数病人还会再次中断治疗。药物副反应的干预及宣教对改善依从性极其重要。此外，目前辅助内分泌治疗至少是5年，本研究的随访时间不足，无法观察在5-10年间重启内分泌治疗是否获益以及相关影响因素。再者，本研究以患者是否领药作为中断和重启治疗的标准，可能低估了中断治疗比例而高估了重启治疗的比例，这需要真实世界研究进一步探究。
原始出处：
He W, Smedby KE, et al. Treatment Restarting After Discontinuation of Adjuvant Hormone Therapy in Breast Cancer Patients. J Natl Cancer Inst. 2017 Oct 1;109(10). doi: 10.1093/jnci/djx041.
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