合并多支血管病变高危心梗患者：抗血小板治疗也需更强、更长
2018-05-03 佚名 医学界心血管频道
最近发表于《美国心脏病学会杂志（JACC）》的PEGASUS-TIMI 54研究亚组分析结果发现，在合并多支血管病变高危心梗患者，选用强效抗血小板药物P2Y12受体拮抗剂，并延长双抗的疗程（中位随访时间33个月），可显着降低冠脉事件，且不增加致死性出血及颅内出血风险。
最近发表于《美国心脏病学会杂志（JACC）》的PEGASUS-TIMI 54研究亚组分析结果发现，在合并多支血管病变高危心梗患者，选用强效抗血小板药物P2Y12受体拮抗剂，并延长双抗的疗程（中位随访时间33个月），可显着降低冠脉事件，且不增加致死性出血及颅内出血风险。
对于急性心肌梗死（AMI）的患者，双联抗血小板治疗（DAPT）是核心治疗策略之一，目前各国指南均推荐急性心肌梗死后DAPT至少1年。然而，AMI 1年后的心血管事件发生率仍然很高，近期一项台湾的大型前瞻性队列研究发现，AMI后第1年与后3年心血管事件发生率相似（15.0％ vs 13.8％）[1]。
那么，选用强效P2Y12受体拮抗剂及延长DAPT的疗程能否使MI患者进一步获益呢？尤其对于合并多支冠脉病变（MVD）的高缺血风险患者，应如何平衡缺血和出血风险呢？
今年，Sameer Bansilal等人在顶级期刊JACC[2]中报道了PEGASUS-TIMI 54研究关于MI合并MVD的亚组分析结果，较好地回答了以上问题。值得一提的是，研究的名字Pegasus（珀加索斯）非常有趣，寓意着希腊神话中的飞马。在神话中，被飞马足蹄踩过的地方有泉水涌出，诗人饮之可获得灵感——研究者希望倍林达（替格瑞洛）也可令医者获得治疗的灵感。
“飞马”（PEGASUS）从何而来
PEGASUS-TIMI 54试验[3]被认为是探讨高缺血风险患者DAPT时间及强度里程碑式的研究，也证实了强效P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛在高危心梗患者中，长期使用的有效性和安全性问题，简要的研究设计如图1所示。
本研究为心肌梗死合并MVD的患者进行预设定亚组分析，将MVD定义为两支或以上主要冠脉狭窄50%以上；MVD患者共12558人，占总研究病例数的59.4%。心肌梗死为全球定义的I型自发性心肌梗死[包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）]。
图1：PEGASUS-TIMI 54试验研究设计[*５类高危因素：年龄 ≥65 岁；糖尿病需接受药物治疗；既往(>1年前)有二次自发性心梗；冠脉造影证实多支冠脉病变；慢性非终末期肾功能不全 (肾小球滤过率<60 ml/min)]
替格瑞洛在MVD病人中疗效更加卓越
与先前的研究结果类似，MVD患者对比非MVD患者，有更高的主要不良心血管事件（MACE，心血管死亡/心梗/卒中）发生率（校正后HR 1.24；P=0.026），更高的冠脉事件（冠心病死亡/心梗/支架内血栓）发生率（HR 1.49；P=0.0005），而TIMI主要出血风险无差异。因此，如何有效降低MVD患者的缺血风险至关重要。
研究发现，以低剂量阿司匹林为基础，替格瑞洛（60 mg或90 mg）对比安慰剂，可以明显降低MVD患者MACE（HR=0.82；P=0.004）和冠脉事件（HR=0.76；P＜0.001），其中冠心病死亡率相对风险下降36％，心肌梗死相对风险下降21％，支架内血栓形成相对风险减少41％（详见表1）。
表1：MVD与非MVD组中替格瑞洛的疗效
在降低冠状动脉事件方面（表1），替格瑞洛在MVD患者中的表现也比非MVD组更加卓越（HR 0.76 vs 0.95），绝对风险下降更明显（1.65％ vs 0.17％； NNT3yr = 60 vs 588）。
图2： MVD患者2个替格瑞洛剂量试验与安慰剂对比对于冠状动脉事件（冠心病死亡、心肌梗死和支架内血栓形成）的Kaplan-Meier曲线
平衡缺血与出血，净获益明显
抗血小板药物的使用，可以有效地降低缺血事件的发生，但也带来了潜在的出血风险；即使采用单抗治疗，亦会增加出血的发生率。好的治疗方案，应该是获益远大于风险。而本研究提示，在MVD患者中替格瑞洛的应用，较好地平衡了缺血与出血风险。
首先，MVD患者对比非MVD患者，冠脉事件增加，但主要出血风险无差异，说明MVD患者缺血风险是主要威胁。再者，替格瑞洛不增加致死性出血及颅内出血的不可逆损伤发生率。这也预示着，在MVD患者中使用替格瑞洛对比安慰剂能够明显减少不可逆损伤的净获益。
对于高缺血风险患者，替格瑞洛治疗的新临床研究仍在继续
替格瑞洛作为新型的P2Y12受体拮抗剂，相对于传统的药物氯吡格雷，具有快速起效、抗血小板作用更强、可逆性结合等优势。目前欧美及我国等多项指南均将替格瑞洛作为急性冠脉综合征（ACS）患者双联抗血小板治疗的一线推荐用药，也是《2016急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》和《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》推荐的首选用药。
PEGASUS-TIMI 54研究中关于预设定的MVD亚组分析结果提示，延长替格瑞洛的治疗，无论是60 mg或90 mg方案，均明显降低冠脉事件，并不增加致死性出血及颅内出血，具有较好的疗效及安全性。
事实上，针对高缺血风险患者，替格瑞洛治疗研究并未止步于此。目前正在进行的大型临床研究还包括：
COMPLETE研究：在MVD合并STEMI病人中，对比完全血运重建与只处理罪犯血管对预后的影响（N = 3900）；
TWILIGHT研究：在冠状动脉介入治疗后的高危患者中，对比单用替格瑞洛与替格瑞洛+阿司匹林安全和疗效性研究（N = 9000）；
GLOBAL-LEADERS研究：对比支架植入后两种抗血小板治疗方案的临床研究（N = 16000）……
这些研究都将为新型抗血小板药物在高缺血风险患者中的使用提供更坚实的证据支持。
专家点评
替格瑞洛是一种无须经肝脏代谢、直接起效的非前体药物，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可与P2Y12 ADP受体可逆性结合，起效更快，PLATO研究也证实了替格瑞洛在ACS患者发病1年内的疗效优于氯吡格雷，且不增加大出血风险。
PEGASUS-TIMI 54研究MVD亚组分析结果意味着，高危心梗合并MVD患者中长期替格瑞洛的应用，可以更好地平衡改善缺血与出血风险间的关系，减少心血管事件发生且不会增加致死性出血及颅内出血，具有良好的净获益，值得推荐和临床广泛应用。
专家简介
袁祖贻
袁祖贻，男，教授，博士生导师，心血管病学博士， 日本京都大学博士后。现任西安交通大学医学院第一附属医院副院长、心血管病医院院长、西安交通大学内科学系主任。现为国际动脉粥样硬化学会中国分会副主席、中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会常务委员、国家心血管病专家第一届委员会委员；中华医学会心血管病学分会常委；国际动脉粥样硬化协会（IAS）中国分会副主席；中国老年医学学会心血管病分会副主委；中国医师协会心血管内科学会常委；中国医师协会心血管内科分会冠脉介入专业委员会副主委；中国中医药学会继续医学教育学会副主委；中国医疗保健国际交流促进会心血管病分会常务委员；陕西省医学会心血管病学分会主任委员；中国动脉粥样硬化杂志副主编；中国介入心脏病学杂志副主编；中国分子心脏病学杂志副主编；Circulation： Cardiovascular Interventions 杂志副主编。
原始出处：
1.Chen DY, Li CY, Hsieh MJ, et al.Predictors of subsequent myocardial infarction, stroke, and death in stable post-myocardial infarction patients: A nationwide cohort study.Eur Heart J 2017 Acute Cardiovascular Care1-9
2.Bansilal S, Bonaca MP, Cornel JH, et al. Ticagrelor for Secondary Prevention of Atherothrombotic Events in Patients With Multivessel Coronary Disease. J Am Coll Cardiol. 2018 Feb 6;71(5):489-496.
3.Bonaca MP, Braunwald E, Sabatine MS. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction.N Engl J Med 2015； 372：1791-1800
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