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Mol Psychiatry：p75ECD减少可能与老年性痴呆发生有关

2015-05-02 王英 生物通

依达拉奉老年痴呆p75ECD
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老年痴呆症是一种以进行性、不可逆的记忆力减退和认知功能障碍为主要表现的神经退行性疾病，是最常见的痴呆。目前全球范围有老年痴呆症患者大概有3650万，预计到2050年老年痴呆症患者将超过1个亿，已成为全球面临的重要健康问题。然而，目前尚无阻止或延缓疾病进展的防治方法。 β淀粉样蛋白（Aβ）被认为是老年痴呆症的重要致病物质。过去20年中以Aβ为靶点的临床试验均未成功，干预靶点单一是原因之一。

依达拉奉注射液（清通）
老年痴呆症是一种以进行性、不可逆的记忆力减退和认知功能障碍为主要表现的神经退行性疾病，是最常见的痴呆。目前全球范围有老年痴呆症患者大概有3650万，预计到2050年老年痴呆症患者将超过1个亿，已成为全球面临的重要健康问题。然而，目前尚无阻止或延缓疾病进展的防治方法。

β淀粉样蛋白（Aβ）被认为是老年痴呆症的重要致病物质。过去20年中以Aβ为靶点的临床试验均未成功，干预靶点单一是原因之一。由于老年痴呆症病理机制复杂，老年痴呆症的有效防治应当针对其病理机制的多靶点或多个病理环节进行综合干预。第三军医大学王延江教授近年来开展老年痴呆症综合防治的探索，在国际上提出了老年痴呆症免疫治疗“扬灰效应”概念和老年痴呆症“分期防治”的策略。在Neurology、J Neurosci、Nat Rev Neurol等国外杂志发表论文50余篇。2014年受Nat Rev Neurol邀请为老年痴呆症防治撰写专家述评。先后在美国神经科学学会（SfN）、国际痴呆协会年会（AAIC）、RASAD、澳大利亚神经科学会年会（ANS）等国际会议发言。

2015年四月，王延江课题组先后在国际权威期刊《PNAS》和《Molecular Psychiatry》连发两项老年痴呆症的重要研究成果。

四月初，王延江教授连同南澳大学的周新福教授在《PNAS》发表题为“Edaravone alleviates Alzheimer’s disease-type pathologies and cognitive deficits”的重要研究成果，这项研究表明，Edaravone（依达拉奉，一种自由基清除剂，被用于治疗急性缺血性中风），能够在体外有效抑制β-淀粉样蛋白积聚，缓解其诱导的氧化压力。研究人员构建了老年痴呆症小鼠模型，并在β-淀粉样蛋白沉积前和沉积后注射Edaravone。他们发现，Edaravone能够大幅减少β-淀粉样蛋白的积聚，减轻氧化压力，削弱下游的病理变化，比如tau蛋白过度磷酸化、胶质细胞活化、神经炎症、神经元损失、突触功能异常等等。此外，Edaravone也改善了小鼠的行为障碍。研究还表明，口服Edaravone也能改善阿尔茨海默症的病理表现，挽救小鼠的记忆缺失。这项研究说明，Edaravone有望用于阿尔茨海默症的治疗。相关新闻：PNAS：卒中药物依达拉奉或可防治阿尔茨海默病

四月二十八日在Nature子刊《Molecular Psychiatry》发表的另外一项研究中，周新福和王延江教授发现，在老年痴呆症中，引起神经损伤的神经营养因子受体p75是增加的，但是大脑和脑脊液中的神经保护性p75ECD，在p75ECD脱落过程中减少到异常水平。他们的研究表明，在小鼠大脑中Aβ沉积之前和之后，通过人p75ECD编码基因的脑传递，恢复p75ECD的正常水平，可逆转行为缺陷和老年痴呆症型病症，如Aβ沉积、细胞凋亡（细胞死亡）事件、神经炎症、Tau蛋白磷酸化，以及树突棘、神经元结构和突触蛋白的缺失。他们还发现，p75ECD可以通过抑制β-分泌酶的表达和活性，减少淀粉样蛋白的生成。相关新闻：第三军医大Nature子刊老年痴呆症重要成果。

研究人员表示：“我们的数据表明，p75ECD是对抗Aβ毒性的生理性神经保护分子，可作为老年痴呆症的一个新型治疗靶标和和生物标志物。”但还需要进一步的研究，在临床前和临床试验中验证它作为候选药物和诊断标志物的潜力。

（原文题目：王延江教授PNAS、Nature子刊连发新成果）

原始出处：

Jiao SS, Yao XQ, Liu YH, Wang QH, Zeng F, Lu JJ, Liu J, Zhu C, Shen LL, Liu CH, Wang YR, Zeng GH, Parikh A, Chen J, Liang CR, Xiang Y, Bu XL, Deng J, Li J, Xu J, Zeng YQ, Xu X, Xu HW, Zhong JH, Zhou HD, Zhou XF, Wang YJ. Edaravone alleviates Alzheimer's disease-type pathologies and cognitive deficits.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Apr 21;112(16):5225-30


Yao XQ, Jiao SS, Saadipour K, Zeng F, Wang QH, Zhu C, Shen LL, Zeng GH, Liang CR, Wang J, Liu YH, Hou HY, Xu X, Su YP, Fan XT, Xiao HL, Lue LF, Zeng YQ, Giunta B, Zhong JH, Walker DG, Zhou HD, Tan J, Zhou XF, Wang YJ.p75NTR ectodomain is a physiological neuroprotective molecule against amyloid-beta toxicity in the brain of Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. 2015 Apr 28. doi: 10.1038/mp.2015.49


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