口服利司扑兰治疗2型和3型脊髓性肌萎缩症24个月后的SUNFISH试验报告

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是一种常染色体隐性神经肌肉疾病，会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元病。运动神经起源于脊髓，控制着人体进行呼吸、爬、走、头颈控制以及吞咽等活动的肌肉。SMA对患者全身上下的肌肉都会造成侵害，患者下肢无力的情况通常较上肢更为严重。吞咽和呼吸功能（比如呼吸、咳嗽、清除气道分泌物）在中、重度患者中也会受到不同程度的影响，进而增加患者罹患肺炎和呼吸道感染的风险，也会造成患者睡眠时呼吸困难，需要进行呼吸支持。SMA患者的认知功能、感官系统不受影响。通常，基于发病时间及所能达到的最大运动功能，患者被划分为1、2、3、4四个类型。

最常见的SMA是由5号染色体上的SMN1基因缺失或变异所引起，因此也被称作5q型SMA。5q SMA的特征是运动功能的进行性丧失和肌肉无力。

目前有三种已获批的SMA治疗药物：

（1）诺西那生钠(Spinraza，nusinersen)，一种鞘内给药的SMN2 RNA靶向反义寡核苷酸，适用于成人和儿童SMA患者的治疗；

（2）索伐瑞韦（Onasemnogene abeparvovec-xioi，商品名Zolgensma），一种静脉给药的腺病毒相关载体基因疗法，适用于治疗年龄＜2岁的SMA患者(美国)，或1型SMA患者或SMN2拷贝数少于3个的患者（欧盟）；

（3）Evrysdi（利司扑兰）是一种口服小分子SMN2剪接修饰剂，适用于治疗所有年龄(美国)，或年龄≥2个月的1、2或3型SMA患者或1至4拷贝SMN2基因(欧盟)。

SUNFISH是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2/3期研究，旨在评估利司扑兰在广泛人群中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和疗效，包括儿童、青少年和2-25岁的2型和3型SMA患者。研究第1部分是SUNFISH的药物剂量探索部分，评估不同药物剂量水平的安全性、耐受性、PK和PD。第2部分是验证研究利司扑兰在选定剂量下对2型和3型SMA患者的疗效。

国外学者报告了SUNFISH研究获得的部分数据，第1部分的开放标签扩展研究正在进行中，目前可获得利司扑兰治疗＞2年的安全性、耐受性、PD和药物探索性疗效数据。

研究在51例2-25岁的2型和3型SMA患者中进行，采用剂量递增法探索适当的剂量用于第2部分试验。研究参与者被随机(2:1)以递增的剂量水平接受至少12周、双盲、安慰剂对照治疗，随后接受24个月的治疗。

研究显示在所有评估剂量水平下，利司扑兰的药物安全性没有差异。观察到血SMN蛋白呈剂量依赖性升高；在最高剂量水平治疗开始的4周内，蛋白水平中位数增加了两倍。治疗24个月后，SMN蛋白持续升高。药物探索性疗效表现为运动功能的改善或稳定。对于体重≥20kg的患者，第二部分研究选择的关键剂量为5mg，对于体重＜20kg的患者，选择的关键剂量为0.25 mg/kg。

SUNFISH研究第1部分结果表明，接受利司扑兰治疗后，SMN蛋白水平增加了两倍。研究观察到的药物安全性概况支持了关键的第2部分研究的启动。在持续治疗的情况下，正在评估利司扑兰的长期疗效和安全性。

参考文献：

Mercuri Eugenio,Baranello Giovanni,Boespflug-Tanguy Odile et al. Risdiplam in types 2 and 3 spinal muscular atrophy: A randomised, placebo-controlled, dose-finding trial followed by 24 months of treatment.[J] .Eur J Neurol, 2023, 30: 1945-1956.