胃癌临床诊治的变迁与研究进展

一、胃癌流行病学情况和发生的高危因素

1930年以前，世界上大多数国家因胃癌导致的死亡人数居全部癌症的第1位。与冰箱的广泛应用从而使食物保鲜的方法由盐腌制转变为冷藏法有关，20世纪30年代以后胃癌的患病率开始下降。目前，东亚和东欧地区胃癌的发病率仍较高，且男性发病率高于女性。2008年，全球新发胃癌病例达99万（占全部癌症的7.8%），死亡病例73.8万。我国属于胃癌高发国家，每年新发病例约40万，据2013年统计，男性和女性胃癌的发病率分别为全部恶性肿瘤的第2、4位，新发病患者呈年轻化趋势。

亚硝基化合物是最早被认为与胃癌的发生有密切关系的致癌物。天然的亚硝基化合物含量极低，而胃pH值升高时细菌繁殖，则加速亚硝基化合物的形成。H.pylori感染与胃癌的发生有关，WHO国际癌症研究机构在1994年的年鉴中已将此列为入胃癌的第1类致癌原。现认为胃癌发生的高危因素包括男性、胃癌一级亲属、年龄40～45岁或以上、异常的胃蛋白酶原情况、长期感染H.pylori等；而吸烟，过多食用腌制、烟熏或过多盐分食物，过多食用红肉且较少食用蔬菜，肥胖等均可能是高危因素。

二、胃癌的前期变化

1951年提出，而于1965年完善的Lauren's分型根据肿瘤起源将胃癌大致分为肠型胃癌、弥漫型胃癌。对于较常见的肠型胃癌的发生途径，迄今为止仍沿用著名的Correa学说，认为癌前状态（即癌前疾病如慢性萎缩性胃炎）和癌前病变（precancerous lesions，主要是指异塑增生即上皮内瘤变）为胃癌前期变化。现西方学者常将慢性萎缩性胃炎（伴或不伴肠上皮化生）也视为广义的胃癌前病变。

对于肠上皮化生分型的临床意义，也经历了认识上的波折，曾认为不完全性结直肠型肠上皮化生癌变可能性较大，后又发现肠上皮化生分型不如肠上皮化生范围临床意义大；而Correa小组的Meta分析又显示大部分的临床证据支持肠上皮化生分型对预测胃癌风险的价值。

三、筛查与随访

如20世纪70年代起，日本即通过钡餐或血清胃蛋白酶原I、II的检测作为初筛，尔后进行内镜检查。尽管日韩两国都逐渐更多地应用内镜作为筛查手段，但费用问题仍然困扰着工作人员和当地政府。其他可供借鉴应用的筛查或早期预警、早期诊断的标志物如表1所列。近年来，研究显示可通过血液、粪便或组织标本检测较多的微小RNA（microRNA）用于筛查和预后预测等，但均尚欠成熟。

四、诊断

早在100年前，胃癌手术前的诊断主要是X线铋造影，英国医师于1923年开始通过测定胃液中酸性物的浓度和让患者进食含木炭的牛奶来判定是否有胃排空的障碍，以此帮助诊断早期的胃癌。在20世纪40年代，钡餐检查开始逐步成熟，不断积累的经验使影像学家了解到应如何通过体位的改变达到更好的检查目的。同时人们也开始尝试对胃液进行细胞学的检查。直到1950年日本发明胃镜之后，用内镜进行胃癌诊断开始逐渐发展起来。而今，除了白光内镜外，色素内镜等多种内镜应运而生。共聚焦显微内镜的应用具有重要的临床价值，可惜在目前状态下尚难以普及，相对而言窄带成像放大内镜应用更广泛。

2005年，国际萎缩研究小组提出了如下不同于新悉尼胃炎系统的胃黏膜炎性反应和萎缩程度的分期标准，此后国际工作小组总结成为OLGA分级分期评估系统。应用此系统，III期和IV期的萎缩性胃炎需要内镜和病理随访。

病理诊断方面，2010年新版的WHO胃癌分型将胃癌分为腺癌、腺鳞癌、髓样癌、肝样腺癌、鳞状细胞癌、未分化癌等6型。

五、预防

应该说真正重视胃癌的预防是近40年的事。内镜下切除较重的癌前病变黏膜是有效预防胃癌的手段。其他较易行的预防手段仍是根除H.pylori，特别是在胃癌高发区。新近研究证实根除H.pylori的远期预防效果明显。环氧合酶2抑制剂也不失为一种潜在的有效化学预防药物，但其可能引发心血管事件的不良反应，限制了其应用。但研究表明根除H.pylori并联合应用环氧合酶2抑制剂，并不能增强预防效果。

关于维生素的预防作用，数十年来虽然有争论，但持肯定观点者较多。有文献提示大蒜素制剂和多种维生素的应用具有远期预防效果。

六、综合治疗

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南，我国学者参考翻译出版了中国版NCCN胃癌临床诊治指南；此外《中国慢性胃炎共识意见（2012年，上海）》和《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014年，长沙）》也在一定程度上指导了临床工作。现今多根据肿瘤病理学类型及临床分期，结合患者一般状态和器官功能状态，采取多学科团队协作（multidisciplinary team，MDT）模式进行治疗。

1.内镜下治疗：早期胃癌的概念首先由日本学者于1962年提出。对于早期胃癌且无淋巴结转移证据，根据肿瘤侵犯深度，考虑进行内镜下治疗或手术治疗。与传统手术比较，内镜下治疗不仅疗效相当，而且创伤小，并发症少，费用相对低廉。因此被推荐为早期胃癌的首选治疗方法。主要包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）。内镜下针对息肉样新生物的治疗最早始于1968年，而1983年后日本学者开始尝试内镜下黏膜切开和剥离术。直到1999年，IT刀的发明使ESD普及。ESD整块切除率和完全切除率比EMR高，局部复发率更低，但穿孔等并发症发生率高。新近，内镜医师尝试用机器人手臂实施内镜下切除早期胃癌，两个手臂其一分离黏膜，另一切除黏膜，具有一定的应用前景。

2.手术治疗：在1881年的Billroth胃切除术和1908年Roux胃全切术的基础上，外科手术方式得到不断的改良。目前常用的手术方式包括缩小性手术、定型胃切除术、扩大手术，将D2淋巴结的廓清视为胃癌的手术标准。

3.放射治疗：胃癌的放射疗法始于1896年，最初用X线进行治疗，但是由于周围脏器较多，大剂量射线将使这些脏器受损，而小剂量则肿瘤不敏感，故疗效欠佳。最新的Meta分析显示，如果与化学疗法相联合，无论是术前的新辅助放射治疗还是术后的辅助放射治疗都能令患者得益。我国指南推荐采用CT模拟定位确定原发肿瘤的高危复发区域和淋巴结区等放射治疗靶区。

4.化学治疗：在胃癌的综合治疗中占有一定地位。20世纪70年代盛行以丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶和阿霉素为主的化学疗法方案。1987年开始应用依托泊式（etoposide）、顺铂（cisplatin，CDDP）方案；近十多年来，医生们应用单药或伊立替康（CPT-11）为中心的方案治疗。2010年GASTRIC研究组（Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration）进行的一项Meta分析显示，辅助化学疗法显著改善无病生存期和总生存期（HR=0.82），5年生存率可增加约50%，而包含氟尿嘧啶的化学疗法方案显著降低病死率。目前化学疗法可分为姑息、辅助和新辅助化学疗法。

5.生物治疗：是一种崭新的胃癌治疗方法，主要包括采用非特异性免疫增强剂、细胞因子治疗和分子靶向治疗。非特异性免疫增强剂治疗对免疫功能抑制程度较轻，代表性药物有卡介苗（bacillus calmette-Guerin，BCG）、Su株链球菌体冻干粉末（OK-432）。细胞因子治疗包括IL-2、IFN、TNF、集落刺激因子、淋巴因子激活杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell，LAK细胞）等。分子靶向治疗是当今治疗之热门。该疗法将单克隆抗体与化学疗法药物相耦联，利用抗体对癌细胞的特殊亲和力，定向杀伤癌细胞，适用于清除亚临床病灶或术后微小残存病灶，减少胃癌复发和转移。主要方法包括：①针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向治疗，最常见的有抗EGFR单克隆抗体，包括西妥昔单克隆抗体、帕尼单克隆抗体等。此外也有EGFR抑制剂，如吉非替尼等。②7%～34%的胃癌为人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）阳性，针对其的单克隆抗体治疗往往有效，最具代表性的为曲妥珠单克隆抗体，已有III期临床试验证实可使患者中位生存期明显提高。③针对肿瘤新血管生成的靶向治疗，包括血管内皮生长因子家族及其受体，代表药物有贝伐珠单克隆抗体、雷莫芦单克隆抗体，另外也有一些抑制肿瘤血管生成的药物如舒尼替尼、索拉菲尼、阿帕替尼等。

总而言之，近年国际国内有关胃癌的临床诊治状况变化巨大，进展迅速。尽管尚远未解决胃癌的治愈和彻底预防的目的，但已经为今后研究指明了方向。