JCC: 硫嘌呤治疗克罗恩病失败后硫鸟嘌呤与甲氨蝶呤可以作为二线治疗药物并有良好耐受性
2022-09-14 xuyihan MedSci原创
硫唑嘌呤（Azathioprine），是一种有机化合物，化学式为C₉H₇N₇O₂S，是巯嘌呤的咪唑衍生物，在体内分解为巯嘌呤而起作用。
硫嘌呤和甲氨蝶呤 [MTX] 是广泛用于维持克罗恩病 [CD] 患者缓解的免疫抑制剂，每种疗法在临床上都有超过三十年的经验。高达71%的CD患者在疾病的前5年会接受免疫调节剂治疗。目前的国际指南推荐常规硫嘌呤，如硫唑嘌呤 [AZA] 或巯基嘌呤 [MP]作为CD常规治疗的首选药物。然而，由于不良事件 [AE]的发生常导致常规硫嘌呤单药治疗失败，导致使用替代免疫抑制疗法，包括 MTX 和硫鸟嘌呤 [TG]。传统硫嘌呤引起的AE可以部分由硫嘌呤代谢产物来解释。
简而言之，AZA转化为MP并最终转化为药理活性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸 [6-TGN]。同时，MP被硫嘌呤甲基转移酶[TPMT]甲基化为6-甲基巯基嘌呤 [6-MMP]。高水平的6-TGN与硫嘌呤的疗效相关，但也与骨髓毒性相关，而高水平的 6-MMP 与肝毒性和其他AE相关。而TG 是一种非常规的硫嘌呤，对活性6-TGN的代谢步骤更少。在常规硫嘌呤治疗失败后，指南和基于国际共识均建议考虑将MTX或TG作为后续治疗。本研究旨在比较传统硫嘌呤治疗失败后TG和MTX在CD患者中的安全性、耐受性和有效性差异。
为此，研究人员进行了一项回顾性、多中心研究，将接受常规硫嘌呤治疗失败后开始单药治疗甲氨蝶呤或硫鸟嘌呤克罗恩病患者纳入本项研究。随访时间为104周或直至停止治疗。主要观察结果是由于不良事件导致的累积治疗中断发生率。次要结果包括不良事件的总数。
本项研究总共包括219名开始使用甲氨蝶呤 [n =105] 或硫鸟嘌呤 [n=114] 的患者。在所有65名 [29.7%] 患者中（甲氨蝶呤 43.8% [46/105 人]，硫鸟嘌呤 16.7% [19/114 人]，p<0.001）因不良事件而停止治疗。因不良事件停药的中位时间为16周。严重的不良事件没有显着差异。接受甲氨蝶呤治疗的患者更常出现不良事件[甲氨蝶呤 83%，硫鸟嘌呤 46%，p<0.001]。104 周后，甲氨蝶呤的单药总生存率为 22%，硫鸟嘌呤为 46% [ p<0.001]。
本项研究证实在常规硫嘌呤治疗失败后，克罗恩病患者因甲氨蝶呤不良事件 [44%] 而导致的累积停药发生率高于硫鸟嘌呤 [17%]。甲氨蝶呤使用期间的总不良事件发生率较高，而严重不良事件发生率相似。硫鸟嘌呤治疗的这些有利结果可以指导常规硫嘌呤治疗失败后免疫抑制治疗的选择。
原始出处：
E H J Savelkoul. et al. Favourable Tolerability and Drug Survival of Tioguanine Versus Methotrexate After Failure of Conventional Thiopurines in Crohn’s Disease. Journal of Crohn's and Colitis.2022.
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