「肿瘤·对话」邹德慧教授：弥漫性大B细胞淋巴瘤的CAR-T治疗，未来可期！

邹德慧教授：随着利妥昔单抗（美罗华）的上市以及近20年在临床上的应用，对于初诊弥漫性大B细胞淋巴瘤一线治疗方案，R-CHOP方案始终是弥漫性大B细胞淋巴瘤患者治疗的金标准。通过规范应用，约60%的DLBCL患者能够获得治愈。

但是对于高龄、IPI积分中高危，特别是高危患者如CD5阳性的大B细胞淋巴瘤、双表达大B细胞淋巴瘤、双打击、三打击细胞淋巴瘤以及TP53异常的患者等，标准的R-CHOP方案疗效不佳，甚至长期生存/治愈率低于30%~40%。既往也尝试过多种在R-CHOP基础上改良的方案，如免疫化疗联合新药X等，但整体临床试验均无阳性结果。

最近新上市的抗CD79b ADC药物（Polatuzumab）联合R-CHOP疗法，是第一个突破R-CHOP一线治疗天花板的治疗方案，有望提高IPI 2~5积分患者的疗效。前面说到，R-CHOP + X整体疗效不佳，但是在一些亚组分析中也获得了一些良性结果。如在联合IBrutiniB的PHOENIX研究中，CD亚型或者年轻的双表达患者均获得阳性结果。

随着对大B细胞淋巴瘤基因分型的逐渐完善，以及新一代毒性更低药物的开发，对于一些特殊基因分型如前文提到的MCD亚型、双表达结外亚型如腿型、血管内型等患者，由于MCD亚型比例相对增高，对这些特定亚型的患者，进行R-CHOP + X临床研究很有可能获得阳性结果。也就是说在精确的基因分型指导下，在R-CHOP 基础上联合新药，有望在一线治疗中进一步提高疗效。

弥漫大B细胞淋巴瘤是异质性非常强的淋巴瘤亚型。患者初诊时，无论采用传统的免疫化疗，还是将来基于更加精确的分型和预后的分层治疗，都要结合既往的IPI积分以及更多的生物学特性。其实在免疫化疗中，增强的免疫化疗并没有提高疗效，但是对于中高危和高危患者、IPI积分3~5分患者以及年轻的能够耐受增强的免疫化疗的患者，无论是在国外亚组分析以及国内的多个中心经验中均发现做到很好的分诊治疗，能够进一步提高弥漫大B细胞淋巴瘤的整体疗效。

对于不能够耐受标准的免疫化疗的老年患者如超高龄患者，特别是对于non-GCB患者，基于患者临床、病理生理和发病机制的一些特性，基于利妥昔单抗联合BTK抑制剂以及来那度胺等药物的组合疗法，可提高耐受性和安全性，已经初步显示获得了不错的疗效。

总体来说，目前对于初诊弥漫大B细胞淋巴瘤，R-CHOP仍然是经典的标准治疗方案，但是要基于最精确的诊断及预后分层进行个体化治疗。

邹德慧教授：CAR-T细胞治疗是近十多年来的明星治疗手段，对于复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤，目前标准的治疗场景是≥二线复发难治患者，也就是三线或三线以上的治疗情况。

对于这部分患者，众多的临床试验以及上市后真实世界研究均显示出比传统的治疗方法更高的疗效。复星凯特的阿基仑赛CAR-T临床研究和既往的标准治疗方法对照表明，CAR-T的中位PFS为30个月，而传统治疗仅为6个月，取得了明显提高。总体来说，临床研究显示，对于≥二线复发难治的大B细胞淋巴瘤患者，CAR-T疗法使得约60%~80%的患者获得治疗反应，40%~58%的患者获得CR缓解，约30%~40%的患者获得长期生存，且安全性也有一定的保证。

临床上，随着CAR-T疗法越来越多的应用到三线或三线以上复发难治的大B细胞淋巴瘤的治疗，可以发现很多影响因素。如治疗的线数越晚，CAR-T治疗的疗效越差，其他的影响因素包括肿瘤负荷、疾病分期（原发难治/继发难治/快速进展期)、是否有多个结外病灶、是否存在TP53异常及中枢是否受到侵犯等，都对CAR-T治疗疗效有所影响。不过，CAR-T治疗虽然较标准治疗的疗效有较大提高，但仅约1/3的患者能够获得长期生存，这并不能够满足临床需求。

大量研究已经证实CAR-T疗法在大B细胞淋巴瘤的安全性及疗效，治疗线数也会向前线移动。近两年大量临床研究表明，无论是否适合移植，在二线CAR-T治疗弥漫大B细胞淋巴瘤都获得了非常好的疗效，可以说CAR-T治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的地位就是立足三线，挑战二线。对于二线治疗，特别是对于适合移植的患者来说，如果是挽救治疗敏感的患者，CAR-T治疗的地位还存在着一定的争议性。对于原发难治，或者是早期复发适合移植的复发难治大B细胞淋巴瘤患者，或者是不适合移植的老人，或者是因为身体状况、脏器功能不适合移植的这部分患者来说，有较多的研究已经显示二线的CAR-T治疗能够使这部分患者获益，所以在欧美已经批准了上述患者二线应用CAR-T的适应症，在国内，预计今年有望批准这部分患者二线应用CAR-T的适应症。

邹德慧教授：首先我们要了解一下自体造血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的地位。目前来说，一线自体造血干细胞移植对于弥漫大B细胞淋巴瘤的地位和价值存在着比较多的争议。美国指南已经把移除了一线的自体造血干细胞移植的推荐，但是欧洲与中国的指南认为，对于年轻高危的患者，在有效的诱导治疗以后合适的，一线的自体造血干细胞移植可以选择作为巩固治疗的手段。因为各国国情和医保情况也是不同的，在中国一些新药以及一些新兴的治疗方法，包括前面谈到的CAR-T治疗，目前来说可及性相对比较低，治疗费用是比较昂贵。对于安全性好、费用相对可控的这种有效的巩固治疗手段，在国内对于高危的患者至少在一定的时间之内，一线的自体造血干细胞移植的巩固治疗还是有它存在的价值和地位的。

到目前为止，在复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤中，对挽救治疗敏感的患者，自体造血干细胞移植的巩固治疗仍然是标准的治疗手段。但是随着CAR-T以及其他一些新药包括小分子靶向药物如双抗等药物进行临床试验取得非常好的结果，批准上市其实也挑战了标准的巩固治疗。

总体来说，对挽救治疗敏感的患者我们还要分为两种情况：对于非常敏感的患者，达到了PET-CT阴性的完全代谢的缓解，这部分无论是早期复发还是晚期复发特别是晚期复发的患者，自体造血干细胞移植的巩固治疗仍然是他标准的巩固治疗手段。对于仅仅获得部分缓解的患者，来自于国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)回顾性匹配的对照的资料显示，自体造血干细胞移植和CAR-T都是有效的二线治疗的手段。自体造血干细胞移植由于它的复发率相对比较低，和CAR-T对照起来，总生存期还具有一定的优势。

当然我们可能还要进一步的进行分层，比如对于部分缓解的患者，我们中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心的队列研究分析显示，若把PR进一步按照Deauville评分去区分，对于四分质量比较好的部分缓解，自体造血干细胞移植的巩固治疗能够使70%以上的患者获得长期生存，接近获得CR的患者。但是如果Deauville评分五分的质量不好的部分缓解者，自体造血干细胞移植以后的复发率也很高，这些患者来说可能就更加推荐CAR-T的治疗。对于其他生物学危险因素合并的患者，如多结外的侵犯、肿瘤负荷相对比较高、双表达、双打击、三打击细胞淋巴瘤以及TP53异常的患者等，可能无论他对挽救治疗是否敏感，二线的自体造血干细胞移植的疗效是不佳的，复发率非常高，更推荐CAR-T的治疗。

对于难治性患者，自体造血干细胞移植并不是有效的治疗手段。因为自体造血干细胞的工作原理就是对于敏感患者的强化巩固治疗。随着CAR-T的引入，两者联合疗法越来越受到重视。尽管对于难治性患者来说，自体造血干细胞移植对细胞毒药物化疗相对不敏感，但是联合后的一些原理和我们传统的自体造血干细胞移植是不同的。

标准的CAR-T单药治疗，首先要进行FC清淋，把自身的T细胞尽可能的清除后，有利于CAR-T细胞在体内的增殖以及分化。我们将自体造血干细胞移植和CAR-T的相结合，利用自体造血干细胞移植有干细胞支持的特点，比起传统的FC清淋方案，可以将亲和性的预处理化疗进一步加强。其中的作用机制包括以下几个方面：第一，亲和性的化疗有可能一过性的降低淋巴瘤的肿瘤的负荷；第二，进一步清除异质性的肿瘤微环境，释放有利的细胞因子如IL-7、IL-15等，能够抑制机体抗CAR-T的反应，促进CAR-T细胞在体内的增殖；第三，自体造血干细胞移植后的造血重建和免疫重建，也有利于CAR-T细胞在体内的增殖和存活，保存CAR-T细胞持续的免疫监控作用。

虽然这种联合疗法在早期并没有显示非常好的协同作用，但是在国内这几年，包括武汉同济医院团队，中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心团队以及上海长海医院等多个团队都显示自体造血干细胞移植和科技治疗的联合，相比任何单独治疗都没有进一步增加毒副反应，证明安全性是可控的，同时相比单独的CAR-T治疗，非常明显的提高了总体治疗反应率，特别是明显提高完全缓解率，这三个中心的联合治疗后总体有效率超过90%，CR率70%~80%。长海医院做了基线匹配队列的比较，显示自体造血干细胞移植联合CAR-T相比单独的自体造血干细胞移植也显著的提高了三年的PFS。

武汉同济医院的资料也显示，自体造血干细胞移植联合CAR-T，对于复发难治的大B细胞淋巴瘤，特别是合并如多结外的侵犯、肿瘤负荷相对比较高、双表达、双打击、三打击细胞淋巴瘤以及TP53异常等患者的疗效得到明显的提高。如果对末线治疗仍然有一定敏感性，特别是能够达到部分缓解以上的患者，自体移植和CAR-T的治疗可能能够真正起到有效的协同作用。目前两个中心的资料显示，在联合治疗了CAR-T治疗以后，100%的患者治疗有效，我们中心目前已经超过十例患者处于持续的完全缓解状态。这就是我们国内的自体移植和CAR-T联合治疗的一些有益的探索。

邹德慧教授：CAR-T不仅可以治疗复发难治的大B细胞淋巴瘤，对滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等B细胞肿瘤都有非常良好的疗效，但目前来说开发最成熟以及已经批准上市的多个CAR-T产品的治疗靶点都是CD19。

我们可以从多个方面提高CAR-T治疗的疗效：第一，开发新的靶点或者是联合靶点。对于CAR-T治疗，CD19治疗失败的一个重要原因是抗原的丢失，使CAR-T失去了靶抗原造成肿瘤逃避，所以开发CD19之外的靶点，是提高CAR-T治疗的一个重要方面。目前来说，针对B细胞的淋巴瘤，除了CD19，其他主要正在开发和研究的靶点包括CD20和CD22，目前也在重点开发CD19和CD20、CD19和CD22双靶点或CD19、CD20 CD22三靶点的CAR-T治疗，初步显示也获得了比较好的疗效。

第二，改造CAR-T治疗提高疗效的同时也要降低CAR-T治疗费用，我们中心与浙江大学第一附属医院黄河教授以及武汉协和医院梅恒教授近期同时开展的I期临床研究，与上海邦耀公司进行了新一代的非病毒定点整合的CAR-T技术临床试验，通过基因编辑crispr_cas9技术将我们的CAR系列定点插入到T细胞基因组的特定位点，一步实现CAR-T稳定整合和内源基因的调控，可能有效的解决我们使用病毒载体成本费用高以及随机插入的两大问题。

随着一些结构以及技术的不断的改进，我想将来也会明显提高CAR-T治疗疗效，同时降低CAR-T治疗成本，使CAR-T的可及性更好。

邹德慧教授：通用型CAR-T实际上是异体CAR-T，也就是我们通过基因编辑技术，使得异体来源的T细胞做成CAR-T的现货产品用于细胞的治疗，不同于前面所说自体CAR-T是个性化定制的产品，它存在着制备时间长、成本高、治疗费用比较高的缺点。通用型的CAR-T，通过基因编辑的方法，使CAR-T有可能像药物一样实现现货供应，成为即拿即用的细胞治疗产品，加上规模化的制备以及商业化推广的扩大，使成本进一步降低，实现治疗的可及性，成为通用型CAR-T的一个显著优点。

但是目前通用型CAR-T由于一些技术原因，疗效和持久性和与自体CAR-T还存在着一定的差距，通用型CAR-T目前存在的障碍最主要是两个方面。第一，异体CAR-T细胞在宿主体内增殖后，有可能会产生宿主抗移植物的反应（GVHD），也就是异体T细胞对宿主组织和细胞进行攻击；第二，我们自身T细胞介导的免疫反应，也有可能排斥异体CAR-T细胞，也就是说异体CAR-T细胞在体内还没有发挥识别肿瘤细胞和杀伤肿瘤的作用就被自身T细胞所清除。

目前可能可以通过基因编辑的手段来消除异体T细胞的部分T细胞受体，避免GVHD，目前相对来说能够实现。但是除掉异体CAR-T细胞表面HLA，降低自体T细胞或NK细胞对异体T细胞排斥目前还无法做到。所以虽然通用型CAR-T从理论上来说是一个美好的前景，但是目前仍需要技术突破，我想这些技术如果得到克服，那它的前景还是非常好的。

如果针对没有HLA限制性的细胞，比如在NK细胞基础上开发种做成商用通用型CAR-T细胞治疗产品，也具有比较广阔的前景。