以“毒”攻毒攻克“超级细菌”，噬菌体鸡尾酒对抗超级细菌

前不久，家住广州的蔡阿姨得了一种“怪病”：泌尿系统反复感染，任何常规抗生素治疗均无作用；究其“病根”，去年10月，她曾突发高烧并出现感染性休克症状，经高级别抗生素联合治疗两个月后出院。但出院后依然反复发烧、反复尿路感染，于是，不得不反复入院治疗，但无论医生尝试何种抗生素组合，依然无法断其“病根”，危在旦夕。但经复旦大学附属上海市公共卫生临床中心两个月创新性精心治疗， 25日康复出院。

　　经检测，原来蔡阿姨严重的尿路感染症状“病因”竟是全耐抗生素的克雷伯菌(肺克菌)感染所致，这是世界公认的耐药性最强，危害最大，分布最广的“超级细菌”。2017年，世界卫生组织在发布的12大超级细菌清单里将其危害性列入严重级别之“榜首”，成为重大的公共卫生威胁。

　　肺克菌对多种抗生素均耐药，变异极快，生命力极强，如得不到控制蔡阿姨将有生命之虞。

　　走投无路之时，蔡阿姨的儿子在互联网上了解到复旦大学附属上海市公共卫生临床中心主任朱同玉教授领衔的噬菌体治疗团队正在开展利用噬菌体治疗超级细菌的临床试验，且曾成功治愈过超级肺克菌尿路感染的患者。于是，蔡阿姨家属及时与该中心泌尿外科包娟主任取得联系。

　　包娟说，噬菌体1915年被发现，它在自然界中分布广泛，研究中科学家发现它是一种可以感染和“吃掉”细菌的病毒，利用其特性，可用于抗菌治疗，早在第二次世界大战中，噬菌体已被用于治疗士兵的痢疾。1928年抗生素出现，鉴于其抗菌的良好疗效，噬菌体疗法渐渐被人们淡忘。但长期来，由于抗生素的滥用，一些普通细菌已进化成“刀枪不入”的超级细菌，于是人类一手打造的超级细菌，反过头来又毒害着人类。近几年，人们又想起了噬菌体疗法。

复旦大学附属上海市公共卫生临床中心未雨绸缪，多年前已建立了上海市噬菌体研究所和噬菌体库。

5月初，蔡阿姨转院到复旦大学附属上海市公共卫生临床中心后，科研人员从库中针对耐药肺克菌的190多株中和在新采集的环境样本中只筛选出3株裂解性噬菌体， 发现并不能全覆盖蔡阿姨体内的肺克菌株。噬菌体研究所吴楠楠博士介绍，噬菌体是噬食细菌的一类病毒，传统抗生素有广谱性，但噬菌体杀菌具有专一性，其优点是对人体正常菌群的负面影响较小，缺点是需要多株噬菌体“鸡尾酒”联合疗法，才能达到对患者病原菌菌株的全覆盖灭杀。上海市噬菌体研究所噬菌体库的噬菌体株对本地区的超级细菌覆盖灭杀率非常高，但对这位来自广州的患者可选余地非常有限，因噬菌体的特征就是地域性很强。噬菌体研究所所长朱同玉教授对此表示，噬菌体疗法一直在探索一条行之有效的全国联动机制，就是因为病原菌和噬菌体具有地域性特征，也因为全国各地的噬菌体研究团队和噬菌体库都需要一种资源共享机制。

此时，蔡阿姨的儿子透露曾将母亲的尿液样本送往中科院深圳先进技术研究院的马迎飞教授团队。吴博士随即电话联系马教授，获悉深圳团队已针对蔡阿姨的病原菌筛选到8株裂解力(攻击力)较好的噬菌体，且愿意提供用于临床治疗。最终，科研人员从两地筛选的噬菌体中精选了“鸡尾酒制剂”进行治疗。

第一天，临床科研人员针对蔡阿姨病灶灌注了300毫升(相当于3亿个)精心“组合”的 “噬菌体鸡尾酒制剂”后，以焦急的心情等待结果。每天一次灌注，五天为一疗程。灌注后检查结果显示，蔡阿姨体内的“超级细菌”克雷伯菌竟然消失了，科研人员高兴极了。但5天后尿检显示，蔡阿姨体内的超级细菌竟又出现了，且“换装”了，变异了，其“变异”速度之快，令专家难以想象。第一轮治疗失败。

第二轮治疗开始，科研人员又从噬菌体库内仔细筛选、匹配了6株噬菌体。但5天后的检查表明，克雷伯菌依然存在。第二轮治疗再告败绩。

第三轮治疗一定要另觅蹊径。研究人员决定应用今年6月该中心噬菌体研究所学术委员会审议通过的尿路感染噬菌体治疗标准流程和主动筛选抗生素的方法一试。包娟分析，从目前噬菌体治疗临床试验已入组的多位尿路感染患者治疗情况来看，均为上尿路感染，因而通过膀胱灌注的噬菌体难以逆行到上尿路进行杀菌。于是研究人员决定针对蔡阿姨尿路感染情况，采用自下而上的分步治疗标准操作流程。

科研团队成员乐率副教授认为，体外实验证实超级细菌也很容易对噬菌体产生耐受，如采用噬菌体联合运用抗生素治疗很可能是解决这一问题的有效方案。考虑到蔡阿姨的肺克菌并无敏感抗生素可用，科研团队决定采用主动筛选抗生素的方法，结果发现复方新诺明能显著增强噬菌体对患者肺克菌的裂解效果(但临床实践证实，单用复方新诺明对蔡阿姨无效)。这一全新的主动筛选抗生素模式原是噬菌体治疗标准操作流程中的备选项，此前从未有过报道，经专家组成员反复论证，研究团队最终采纳了这一方案。于是在第三轮治疗中，科研团队连续5天给蔡阿姨实施了噬菌体“鸡尾酒”合并抗生素治疗。连续检测结果表明，蔡阿姨体内的超级肺克菌已被全部清除，尿路感染症状消失，此表明蔡阿姨已彻底治愈。

朱同玉表示，随着成功案例的积累，复旦大学附属上海市公共卫生临床中心将进一步探索全国性联动机制、组建噬菌体联盟、共享噬菌体资源、优化救治方案、规范救治流程，提升在抗生素耐药时代对抗超级细菌的医疗水平。