体重增加—精神疾病治疗中不可避免的难题

服用抗精神病药物的患者常会面临一个烦人的问题，就是药物引起的体重增加，特别是对于较为在意体重的女性来说。诚然，体重增加是抗精神病药物最重要的副作用之一。它与机体代谢紊乱有关，例如葡萄糖、胆固醇和脂质的增加，可能导致精神分裂症患者的死亡率高于一般人群。

哪些抗精神病药物更容易出现体重增加呢？体重增加是否和药物剂量有关？减少服药剂量体重增加可能会减轻吗？研究发现许多抗精神病药物的疗效剂量反应关系呈双曲线形状并最终接近一个平台期，即当药物剂量超过某个阈值后，更高的剂量也不会导致更好的疗效。那么如果更高剂量的药物会导致体重增加更多，那不就更有充分的理由避免使用高剂量的药物了。当然，也有可能一旦负责体重增加的受体完全结合，更高剂量的药物将不会导致更多的体重增加，即剂量反应曲线将再次趋于平稳。又或许在较高剂量下，反而可能会出现体重的减少？

对此，研究者从多个数据库中查找了所有药物固定剂量的短期研究，最终有97项研究共333组（n = 36326名参与者）进入统计。研究时间范围为4至26周，中位研究时间为6周，参与者在基线时已经超重，基线体重中位数为79.4公斤，BMI为26.7 kg/m2。研究总计调查16种第二代抗精神病药和氟哌啶醇在精神分裂症急性加重或以阴性症状为主的精神分裂症成人患者中的应用，涵盖的药物包括：氨磺必利、阿立哌唑（口服和长效注射剂 (LAI)）、阿塞那平 (口服和透皮贴剂）、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、氟哌啶醇（口服和LAI）、伊潘立酮、卢美哌隆、鲁拉西酮、奥氮平（口服和LAI）、帕利哌酮（口服和LAI）、喹硫平（速释和缓释释放）、利培酮（口服和LAI）、舍吲哚、齐拉西酮和佐替平。研究的主要结果是从基线到终点的平均体重增加（kg）。通过进行随机效应剂量反应荟萃分析来估计剂量反应曲线。

（1）慢性患者急性加重组

图1 氨磺必利剂量体重曲线                                                           图2 阿立哌唑剂量体重曲线

图3 奥氮平剂量体重曲线

①　氨磺必利：1项为期4周的研究（n = 241）比较了氨磺必利400 mg/d、800 mg/d和1200 mg/d与100 mg/d的差异，结果显示氨磺必利的体重增加可忽略不计（最大平均增加体重= 0.14 kg），剂量反应曲线基本上是平坦的（P = 0.52）。图1.

②　阿立哌唑：纳入10项安慰剂对照研究（n = 2694），8项阿立哌唑口服研究，1项阿立哌唑维持治疗，1项阿立哌唑LAI治疗。剂量范围为2 mg/d 至30mg/d之间。研究持续时间为4至12周（中位数为4周）。剂量反应曲线表明剂量和体重增加之间存在线性的关系（P <0.01)。当剂量增加到10mg/d时体重出现缓慢增加，当30mg/d时体重增加的也很小（平均增加体重=0.97 公斤）。图2.

③　奥氮平：纳入16项研究（n = 3575），15项为奥氮平口服研究，1项为奥氮平LAI研究，奥氮平剂量范围在1 mg/d至40 mg/d之间。研究持续时间为4至8周（中位数为6周）。剂量反应曲线表明当达到10mg/d以后曲线上升幅度变小，但在最高剂量40mg/d时曲线仍没有平稳（平均增加体重= 3.62kg，P <0 .01）。图3.

（2）主要以阴性症状为主的患者组

图4 阴性症状氨磺必利剂量体重曲线                                                   图5 阴性症状奥氮平剂量体重曲线

该组纳入了3项时间相对长的研究（1项12周和2项26周，n = 482）。

①　氨磺必利：氨磺必利的使用剂量为50-150 mg/d，曲线呈现出递增的剂量反应关系，没有出现平台期。在150mg/d的剂量下最大平均增加体重= 2.67 kg（P <0.01）。有意思的是研究还发现所有安慰剂组都与体重减轻有关，平均减少体重从0.2到1.98公斤不等。图4.

②　奥氮平：奥氮平的使用剂量为5-20 mg/d，曲线表明体重增加的平台期在剂量接近9mg/d时，最大平均增加体重= 5.8kg（P <0.01）。图5.

对于大多数药物，剂量反应曲线显示出与初始剂量相关的体重增加，在较高剂量时达到平台期，而阿立哌唑、奥氮平和帕潘立酮的曲线没有出现平台期。喹硫平和齐拉西酮当体重增加达到某剂量，超过该剂量后体重增加比低剂量少。

抗精神病药物引起的体重增加通常在最初的几周内较快，初期体重增加比长期明显。几乎所有的抗精神病药物长期都会导致体重增加，而那些在短期内体重增加更多的药物，长期似乎也会导致更多的体重增加。基线体重超标、男性和非白人种族更容易受到抗精神病药物引起的代谢失调的影响。

抗精神病药物引起的体重增加是一个复杂的问题，迄今为止，其中原因仍不完全清楚。剂量与体重反应关系的研究将有助于临床医生优化患者的治疗计划，尽量减少药物的副反应，此外治疗中还应注意早期开始监测体重的增加。

参考文献

Hui Wu, Spyridon Siafis, Tasnim Hamza,et al. Antipsychotic-Induced Weight Gain: Dose-Response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. SCHIZOPHRENIA BULL. 2022-05-07;48(3):643-654.