Cell Metabolism：搞清楚了！二甲双胍降低食欲及减轻体重的机理被揭秘

二甲双胍是治疗肥胖相关2型糖尿病(T2D)最广泛使用的药物，但其作用机制仍不明确。二甲双胍增加血浆生长/分化因子15 (GDF15)水平以调节能量平衡，而GDF15的管理激活GDNF家族受体α样(GFRAL)，后者在大脑极后区(AP)和孤束核(NTS)中高度表达，以降低食物摄入量和体重。然而，二甲双胍治疗后血浆GDF15水平的组织特异性贡献仍存在争议。

2023年4月14日，加拿大多伦多大学Tony K.T. Lam团队在Cell Metabolism在线发表题为“Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight”的研究论文，该研究表明二甲双胍触发肾脏GDF15依赖大脑极后区轴（area postrema axis）调节食物摄入量和体重。

该研究发现二甲双胍通过上调肾脏中GDF15的合成来增加高脂肪(HF)喂养的雄性大鼠的血浆GDF15水平。重要的是，肾脏特异性的GDF15表达的下调，以及AP特异性的GFRAL表达的下调，否定了二甲双胍降低食物摄入量和体重增加的能力。综上所述，该研究揭示了肾脏作为二甲双胍的靶点，通过肾脏GDF15依赖的AP轴调节能量稳态。

二甲双胍可以降低啮齿动物和人类的血糖水平、进食和体重。二甲双胍增加血浆生长/分化因子15 (GDF15)水平，但不能降低GDF15敲除小鼠的喂养和体重。二甲双胍诱导的血浆GDF15水平升高和摄食和体重抑制的器官特异性贡献仍然未知。

在患有肥胖和糖尿病的啮齿动物中，肝脏和脂肪组织中的GDF15表达与血浆GDF15水平的升高平行上调，而在人类中，肥胖或肥胖相关的2型糖尿病(T2D)的血浆GDF15水平也升高，尽管它不受饮食或葡萄糖负荷的影响。有趣的是，在人类中观察到血浆GDF15水平与二甲双胍使用之间存在正相关，并且二甲双胍进一步增加了啮齿动物和肥胖或肥胖相关T2D患者的血浆GDF15水平。二甲双胍增加啮齿动物小肠、结肠和肾脏中GDF15的表达，这些器官可能导致二甲双胍诱导的血浆GDF15水平升高，并降低进食和体重。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

输注GDF15通过与其受体GFRAL结合来降低摄食和体重。GFRAL不仅在AP和NTS中高度表达，而且在白色脂肪组织和睾丸中也有检测到。GDF15增加了AP和NTS中GFRAL神经元的放电，而GDF15调节能量稳态的能力被AP和NTS消融阻断。二甲双胍也能激活AP和NTS神经元，但不能降低GFRAL敲除小鼠的摄食和体重。然而，AP和/或NTS中的GDF15-GFRAL轴是否介导二甲双胍作用尚不清楚。

该研究发现二甲双胍在雄性大鼠AP中诱导肾脏中的GDF15合成，通过GDF15-GFRAL轴增加血浆GDF15水平，降低食物摄入量和体重。总之，该研究强调了肾脏是二甲双胍的新靶点，并报道了先前未被重视的GDF15依赖性肾脏/ AP轴，该轴介导二甲双胍降低大鼠的摄食和体重增加。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00092-X