Nature：科学家发现免疫系统“刹车”分子的调控新机制
2018-12-05 黄辛 中国科学报
中科院生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究团队首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制，以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。近日，《自然》杂志在线发表了这项成果。
T细胞作为人体免疫系统的一部分，是机体健康的重要“守护者”，可以及时识别并清除体内突变细胞，防止肿瘤的发生。不过，部分肿瘤细胞也会通过激活PD-1分子让免疫系统“刹车”，从而躲避T细胞的杀伤，导致肿瘤的发生发展。然而，PD-1为何在肿瘤微环境中如此“活跃”还没有很好的解释。
在这项研究中，研究人员发现PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程，并且鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38。FBXO38可以给PD-1加上一种介导降解的标签，有了降解标签的PD-1会被送到细胞的回收场——蛋白酶体进行降解，由此保证PD-1维持正常水平，不影响T细胞功能的发挥。然而，在被肿瘤“包围”的T细胞中，FBXO38“活跃”程度过低，可能导致PD-1不能被正常降解，T细胞因此“受困”于那些原本应该被降解的PD-1，抗肿瘤免疫反应被抑制。
进一步研究发现白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度，让PD-1回归“正常指标”。白介素2已经是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物。
“需要指出的是，白介素2由于副作用大没能在临床上广泛应用。今后可以优化白介素2的剂型和用量，并且探索它与其他药物联合治疗的前景。”许琛琦告诉《中国科学报》，这项研究有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答并设计新的免疫疗法。
“PD-1的高表达是肿瘤逃逸T细胞杀伤的一种手段，但以往我们只‘知其然’，这项研究让我们‘知其所以然’。”中科院院士、中科院上海生科院院长李林表示。
原始出处：
Xiangbo Meng, Xiwei Liu, Xingdong Guo, et.al. FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells. Nature 28 November 2018
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