Nature：嗅觉受体不止鼻子独有，或可作为临床靶点！

导读：据估计，人们能够区分10，000到超过一万亿种不同的气味。在1990年年初，人们已经知道气味通过激活一系列G蛋白偶联受体来刺激鼻子中的神经元，但没有人知道以嗅觉为中心的GPCR的身份，即需要多少种不同的受体才能实现哺乳动物巨大的嗅觉能力。现在人们普遍认为，嗅觉受体在鼻子之外具有重要作用。有些有助于肾脏和肺部的生理，有些有助于代谢控制，一些可能有助于调节头发生长和伤口愈合。随着越来越多的研究人员开始研究鼻外嗅觉受体，药物开发人员正在注意到它们的治疗潜力。

数百种赋予我们嗅觉的受体已被发现在身体的其他部位具有重要作用，并且用药物靶向它们的前景良好。但仍然有许多挑战需要克服 ，尤其是对这些可能的药物靶点的有限药理学理解。该研究发布于《Nature》。

https://www.nature.com/articles/d41586-022-01631-0

开创性质的工作

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1991年，研究人员从大鼠的嗅觉上皮中提取信使RNA，并探测它以找到在那里表达的基因的线索。之后发现了一个编码GPCR的庞大基因家族。随后的工作证实，这些GPCR被已知的气味直接激活。现在已知啮齿动物有大约1000个这样的基因，人类有400多个。

1992年，哈特团队开始检查精子中存在的嗅觉受体，他们可以在细胞系中成功表达。他们筛选了已知气味分子与受体的混合物，现在称为OR1D2，并表明它被bourgeonal激活 - 一种具有花香的化学物质。当葡萄与受体结合时，它在精子细胞内产生钙的激增。当该小组将自由游动的精子暴露于牛舍的来源时，细胞以剂量依赖性的方式在其周围积累。

在此之后的几年内，该研究团队在许多癌细胞中发现了嗅觉受体。例如，在2009年，研究人员表明，精油的一种成分可以激活癌性前列腺细胞上发现的称为OR51E2的嗅觉受体。激活受体抑制细胞分裂，表明一种控制这种肿瘤的潜在方法。结直肠癌可能也是如此，而在其他癌症中，如乳腺癌，嗅觉受体正在被探索为恶性肿瘤的潜在生物标志物。

此外，他们还在肺部和心脏细胞的平滑肌细胞中发现了嗅觉受体，激活受体会影响细胞收缩的方式。由檀香木的木质气味气味剂激活的受体存在于皮肤细胞和毛囊中。在切除的人体皮肤样本中，刺激受体促进伤口愈合和头发生长，这项工作导致了一个针对压力相关脱发人群的洗发水的小型试验。

2009年，有研究人员发布论文描述了肾脏中存在的六种嗅觉受体以及受体通过的细胞内信号蛋白。她随后预测了这种刺激性的GPCR将如何影响特定类型的肾细胞，并开始寻找每个受体的功能。

搜索源

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动脉粥样硬化专家Ley也意外地引入了嗅觉受体。20多年来，他一直在探索免疫细胞（包括巨噬细胞）如何驱动主动脉炎症。

他选择首先关注嗅觉受体Olfr2，因为它有一个已知的激活剂辛醛，一它是种带有柑橘味的化合物。此外，还有一种已知的抑制剂柠檬醛，它具有柠檬香味，在柠檬草中含量丰富。Ley和他的团队证明，激活Olfr2会增加某些巨噬细胞中细胞内钙的水平，并导致它们释放出一种已知会加速动脉粥样硬化的炎症信使。

为了评估辛醛是否是这一过程的内源性激活剂，Ley寻找一个合理的来源，Ley的团队发现，发炎的主动脉中细胞脂质的分解会产生大量的辛烷醛来产生炎症信号传导的正反馈回路。研究小组随后发现，将辛烷醛注射到小鼠体内会导致猖獗的动脉粥样硬化。然而，在缺乏功能Olfr2的小鼠中，辛醛不会引起这种疾病。

北京清华大学的生理学家王毅国对嗅觉受体的探索方式相当不同。他从肝脏中的葡萄糖合成这一功能着手，并寻找受体。

王毅和他的团队在人肝衍生的细胞系中逐个抑制了728种不同的GPCR，并测试了它们中是否有任何一种影响葡萄糖合成。影响最大的受体之一是嗅觉受体OR4M1。OR4M1（或小鼠等效物）表达的减少抑制了葡萄糖合成，表明受体在被激活时通常会促进糖的产生。知道受体的配体必须存在于他们用于生长肝细胞的血清中，他们很快就找到了罪魁祸首：asprosin，一种在2016年发现的肽激素。

临床靶点

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嗅觉受体最终将成为良好的药物靶点，毕竟它们是GPCR，目前批准的药物中约有35%是GPCR的靶向。然而，气味分子通常不具有使它们成为药物的特性。它们通常很小，并且具有疏水性和挥发性，仅在相当高的浓度下才能激活嗅觉受体。

针对嗅觉受体的药物如激活剂或阻滞剂，需要在整个身体中具有良好的生物利用度，并且比大多数气味剂对其受体具有更高的亲和力。因此，肽可以与嗅觉受体结合的发现可能具有重要意义。这些分子可以紧密结合。

除此之外，在癌症治疗方面，嗅觉受体正在被探索为恶性肿瘤的潜在生物标志物。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-022-01631-0