脑癌宣传月：聚焦原发性脑肿瘤和脑转移瘤的免疫进展

随着对调节免疫系统反应了解的加深，我们发现淋巴细胞中的抑制途径可以通过药物增加T淋巴细胞对癌细胞的活性，由此开启了癌症免疫治疗的新时代。鉴于免疫检查点抑制剂靶向治疗带来的临床益处，2018年诺贝尔医学奖分别被授予James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他们发现CTLA-4和PD-1的负性免疫调节作用。截至目前，ICI已被批准用于20多种癌症适应证，并成为标准治疗的一部分。

黑色素瘤和非小细胞肺癌已经取得了显著的缓解（在一些研究中，缓解率分别高达60%和100%），其中ICI现在是标准治疗的一部分。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性原发性脑肿瘤。尽管经过手术、化疗、放疗等积极治疗，但其预后仍然不佳，5年总生存（OS）为12 ~ 15个月，5年OS率为9.8%。尽管手术全切除了肿瘤，但由于肿瘤的显微镜下浸润性质，疾病进展不可避免，这使得完全根除成为不可能。标准治疗后进展性GBM患者的中位OS （mOS）为6-11个月。鉴于ICI在其他类型癌症中的成功，并考虑到文献中报道的几个GBM中PD-L1阳性的实例，一些研究调查了ICI在原发性和复发性GBM中的应用。

在KeyNote-028研究中，26例 PD-L1阳性进展性GBM患者接受了长达2年的帕博利珠单抗治疗（每2周1次）。结果显示：患者治疗耐受性良好，但只有2例患者（8%）达到了主要终点客观缓解率（ORR），仅有部分缓解。尽管如此，这两例患者的缓解持续时间（DOR）分别为8.3个月和22.8个月，表明帕博利珠单抗单药治疗可在特定病例中诱导持久缓解。第二项Ⅱ期研究在80例复发性GBM患者中比较了帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗。与贝伐珠单抗单药治疗相比，联合治疗未改善无进展生存期（PFS）和OS，但应答者的缓解期显著长于贝伐珠单抗单药治疗者。另一方面，帕博利珠单抗单药治疗无效，ORR为0%。还有几项试验使用纳武利尤单抗治疗复发性和新诊断的GBM，也未能改善中位OS。

总的来说，虽然ICI在胶质母细胞瘤的治疗中没有带来突破，但我们正在进行研究，以了解这些疗法如何帮助调节TME，以及它们如何作为联合治疗的一部分发挥作用。ICI诱导基因表达和细胞因子特征的改变，特别是IFN-γ，这使得T细胞和DCs在抗肿瘤反应中相互作用。ICIs似乎还可诱导肿瘤细胞的基因表达变化，这一发现需要进一步研究。未来的研究将依赖于ICI免疫治疗应答的更好生物标志物。此外，这些研究应探索ICI与其他形式的免疫治疗或靶向治疗TME的其他细胞的组合，以协同其抗肿瘤作用。

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤是成人恶性胶质瘤的第二常见类型，也是在50岁以下人群中诊断出的最常见类型。IDH突变型胶质瘤是一种具有特殊免疫抑制特征的肿瘤，可能更适合靶向治疗而非免疫治疗。使用ICI治疗IDH突变胶质瘤的几项正在进行中的临床试验的结果可能证实或驳斥这一假设。鉴于D-2-HG的免疫抑制作用，ICI联合IDH抑制剂（IDHi）的想法早在就被提出。

虽然绝大多数脑膜瘤为1级，并在全切除后基本治愈，但2级，尤其是3级脑膜瘤在切除和放疗后会再生，难以治疗，导致显著的发病率。烷化化疗和靶向治疗通常被认为对高级别脑膜瘤的治疗无效。在脑膜瘤中使用ICI的基本原理是基于免疫检查点分子的表达，包括这些肿瘤中的CTLA-4、PD-1和PD-L1，其中PD-L1的表达与肿瘤分级成比例。

在第一项使用PD-1抑制剂治疗脑膜瘤的研究中，25例复发性2级或3级脑膜瘤患者在一项开放标签的Ⅱ期试验中接受了纳武利尤单抗单药治疗。总体患者耐受性良好，不良反应与其他ICI单药治疗研究相似。虽然本研究未达到主要终点6个月时的无进展生存期（PFS-6），但5.56个月的中位PFS高于之前评估高级别脑膜瘤其他疗法的研究中的中位PFS。肿瘤位于幕上和较小的肿瘤体积与OS改善显著相关。相反，颅底位置与较差的预后相关，这与之前的研究强调该位置的肿瘤难以实现全切除一致 在另一项前瞻性Ⅱ期试验中，帕博利珠单抗在25例2级或3级脑膜瘤患者组成的队列中显示出有前景的结果。本研究达到了主要终点，PFS-6率为48%。中位PFS为7.6个月，中位OS为20.2个月。

总体而言，ICI治疗在手术和放射治疗难治性2级和3级脑膜瘤中似乎发挥了新的作用。我们应考虑对患者样本中的生物标志物（如PD-L1表达、TMB和免疫细胞谱）进行分析，以确定最有可能从ICI 前期辅助治疗中获益的患者。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且侵袭性强的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），原发于脑、脊髓、眼或软脑膜，无全身受累。这种肿瘤优先发生于老年患者，诊断时的中位年龄为67岁。总体而言，该肿瘤预后较差，在未治疗、复发和全因情况下，中位生存期分别为2个月、7.2个月和2年。

有几项观察结果支持在PCNSL中使用ICI的基本原理。4项研究评估了PD-1抑制剂（包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗）单独或联合其他化学免疫治疗药物。此外，一项研究将树突状细胞（DC）疫苗接种与纳武利尤单抗联合应用。一项案例报告中显示出令人鼓舞的结果，一名体力状态较差的患者获得了完全缓解和临床改善。展望未来，确定ICI作为诱导治疗以及作为维持和巩固治疗方案一部分的疗效至关重要。

继发性脑肿瘤或脑转移瘤 （BM） 的发生率是原发性脑肿瘤的 10 倍。肺癌和乳腺癌以及黑色素瘤是导致四分之三以上 BM 的主要原发性疾病。据报道，所有癌症患者中有 25-50% 会在其一生中发生 BM 。尽管可以通过改进疗法来控制原发疾病，但 BM 仍然是主要障碍，必须通过更好的治疗方案来克服，以改善患者的预后 。值得注意的是，一些临床研究报告称，在接受免疫检查点抑制剂 （ICI） 治疗的 BM 中，疾病得到了出色的控制。

在ICI问世之前，接受手术、放疗和全身治疗的黑色素瘤脑转移（MBM）患者的中位生存期约为4 ~ 5个月。ICI治疗MBM的第一项试验在两组患者（无症状和有症状的患者或接受类固醇治疗的患者）中使用了伊匹木单抗单药治疗。本研究提供了ICI治疗黑色素瘤骨髓的安全性和有效性的初步信号。两项具有里程碑意义的研究研究了伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗MBM。两项研究均显示无症状MBM患者的安全性和持久的颅内反应。在CheckMate204中，无症状患者的颅内临床获益率（CBR）为58.4%，6个月时的颅内PFS （PFS-6）率为6.26%，而有症状患者的颅内CBR为22.2%，PFS-6率为18.9%。

由于这种联合ICI方案的引入，MBM患者的1年OS率从25%提高到85%。然而，在所有试验和所有测量的结果中，有症状的MBM患者的预后显著较差。

许多联合免疫治疗和靶向或放射治疗的研究正在进行中。靶向治疗被认为可以减少TME的免疫抑制特征，从而增强ICI的作用。

乳腺癌脑转移（BCBM）是第二常见的脑转移类型。在不同的乳腺癌亚型中，雌激素受体（ER）阴性、孕激素受体（PR）阴性和人表皮生长因子受体2 （HER2）阴性的三阴性乳腺癌（TNBC）最容易导致CNS转移。在这种情况下，全身化疗的益处通常有限，原因是药物对CNS的渗透不良，并且转移灶中存在耐药克隆。

IMpassion130评估了接受阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇与安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇随机分组的转移性三阴性乳腺癌患者。本研究证明了可接受的安全性水平和AE特征，与之前阿替利珠单抗的研究结果一致。更重要的是，总体而言，与安慰剂/化疗组相比，该方案显示出统计学显著的治疗获益，PFS分别为7.2个月和5.5个月，OS分别为21个月和18.7个月，在PD-L1阳性肿瘤中，PFS分别升至7.5个月和5个月，OS分别升至25.0个月和15.5个月。

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的原发肿瘤伴CNS播散。约20%的NSCLC患者在诊断时即出现骨髓转移，25-50%的患者在整个疾病过程中出现骨髓转移。如果不治疗，总生存期只有1-2个月。此外，由EGFR、ALK、ROS1和KRAS等癌基因驱动的肿瘤发生脑播散的风险更高。当有可能靶向这些突变时，患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗表现出良好的应答。然而，相当一部分NSCLC并不是由特定的癌基因驱动的，因此不能从靶向治疗中获益。

在非癌基因驱动的NSCLC中，ICI 发挥着核心作用，目前是一线治疗。总体而言，ICI 在NSCLC中显示出了有前景的结果，试验表明在某些患者组中，中位OS接近4年。PD-L≥50%的NSCLC患者似乎从ICI治疗中获益最大。CheckMate 227评估了伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗晚期NSCLC患者，纳入了大量脑转移患者，并且显示出在该亚组中有获益的趋势。

免疫检查点抑制剂的问世开启了系统性恶性肿瘤治疗的新时代。这种形式的免疫疗法也正在进入脑肿瘤的治疗方案，在脑实质转移（特别是黑色素瘤脑转移）的治疗中取得了显著成功，在高级别脑膜瘤、原发性CNS淋巴瘤和软脑膜转移的治疗中取得了令人鼓舞的初步结果。对于胶质母细胞瘤和idh突变型胶质瘤，尚未证明有明确的临床获益。

值得注意的是，支持使用ICI治疗脑肿瘤的证据质量因肿瘤类型而异，因为许多脑肿瘤（包括IDH-mut胶质瘤和几种骨髓组织学）的ICI治疗反应尚未通过前瞻性、随机临床试验报告。对于我们审查的一些肿瘤，证据仅限于小型回顾性病例系列，其结果需要谨慎解读。对于这些，需要更多的前瞻性研究来验证观察到的结果。