Cancer cell：制药巨头研发新分子全面狙击RAF突变肿瘤
2015-09-11 佚名 不详
LY3009120是一种同时针对三种RAF亚型的pan-RAF抑制剂 LY3009120能够占据RAF二聚体中的每一个组成蛋白，是RAF二聚体的抑制剂 LY3009120在Ras突变细胞中表现出最小的矛盾性信号途径激活现象 LY3009120对体外和体内的RAS或BRAF突变肿瘤细胞具有抗肿瘤活性 近日，美
LY3009120是一种同时针对三种RAF亚型的pan-RAF抑制剂
LY3009120能够占据RAF二聚体中的每一个组成蛋白，是RAF二聚体的抑制剂
LY3009120在Ras突变细胞中表现出最小的矛盾性信号途径激活现象
LY3009120对体外和体内的RAS或BRAF突变肿瘤细胞具有抗肿瘤活性
近日，美国礼来制药公司的研发人员在国际学术期刊cancer cell上发表了一项最新研究进展，他们开发了一种小分子药物能够抑制所有的RAF亚型，这对于携带RAF突变的肿瘤治疗具有重要意义。
RAF激酶家族能够调节细胞生长，分化以及生存等一系列生命过程，而RAF基因突变也是导致多种恶性肿瘤发生的重要诱因，RAS-RAF-MEK-ERK信号途径的异常激活在许多肿瘤细胞中都会存在，因此RAF也成为抗肿瘤药物开发过程中一个非常有吸引力作用靶点。
在这项最新研究中，研究人员证明这种编号为LY3009120的小分子药物是一种pan-RAF和RAF二聚体抑制剂，能够抑制所有的RAF亚型并能够占据RAF二聚体中的每个组成蛋白。他们通过生化和细胞实验分析证明LY3009120能够以类似的亲和性抑制ARAF,BRAF和CRAF三个不同亚型，而之前开发的威罗菲尼和达拉非尼两种BRAF靶向治疗药物都只对BRAF具有较强的抑制活性而对CRAF几乎没有作用。
除此之外，研究人员还发现在RAS突变肿瘤细胞中，这三种分子对MEK和ERK的磷酸化表现出不同的效应：其中威罗菲尼会以浓度依赖性方式促进MEK和ERK的磷酸化，达拉非尼在浓度小于1uM时会促进MEK和ERK的磷酸化激活，当浓度达到10uM时会抑制MEK和ERK的磷酸化，与前两者相比LY3009120表现出最小的矛盾性信号激活现象，只有在非常低的浓度下才会表现出轻微的促磷酸化作用。
LY3009120能够诱导BRAF-CRAF二聚化但会抑制其下游MEK和ERK的磷酸化，这表明这种小分子能够有效地抑制BRAF-CRAF异二聚体的激酶活性。进一步分析表明LY3009120还可以抑制其他不同的RAF二聚体形式，其中包括BRAF和CRAF各自形成的同二聚体。
这项研究表明LY3009120具有最小的矛盾性信号途径激活现象，还会抑制MEK1/2磷酸化，同时对携带KRAS,NRAS以及RBAF突变的多种模型表现出抗肿瘤活性，因此这种小分子药物对于携带RAF突变的肿瘤的治疗具有重要意义。
原始出处：
Peng SB, Henry JR, Kaufman MD, Lu WP, Smith BD, Vogeti S, Rutloski TJ, Wise S, Chun L, Zhang Y, Van Horn RD, Yin T, Zhang X, Yadav V, Chen SH, Gong X, Ma X, Webster Y, Buchanan S, Mochalkin I, Huber L, Kays L, Donoho GP, Walgren J, McCann D, Patel P, Conti I, Plowman GD, Starling JJ, Flynn DL.Inhibition of RAF Isoforms and Active Dimers by LY3009120 Leads to Anti-tumor Activities in RAS or BRAF Mutant Cancers. Cancer Cell. 2015 Sep 2. pii: S1535-6108(15)00293-7
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