微量元素——锰与免疫健康

锰是一种人体14种必需的微量元素，在人体内的含量仅次于铁。锰具有提高免疫力、维持神经、改善造血系统、维持心脏和肌肉功能、预防心脑血管疾病等作用与功效。茶叶、小麦以及硬壳果实含锰较多。

锰在脂类、氨基酸和葡萄糖代谢及细胞能量调节中发挥着重要作用，锰是精氨酸激酶、丙酮酸梭化酶的重要组成部分，也是部分激酶、转移酶、水解酶等的激活剂。另外，锰还可以增强半乳糖转移酶和多糖聚合酶的活性，催化某些维生素在体内的代谢。锰的过量和不足对动物生长、发育、繁殖都有重要影响。

一、锰的主要功能

1、提高免疫力对抗肿瘤

锰是人体必需的微量元素，能够提高人体免疫力，促进人体新陈代谢，增强人体抗病能力，还能够促进骨骼的生长，有利于身体健康。

2018年，蒋争凡实验室发表在Immunity的工作发现锰离子（Mn2+）在激活cGAS-STING通路中的重要作用：病毒感染细胞导致线粒体、高尔基体等贮锰细胞器中的Mn2+释放到胞质及胞外。胞质中显著升高的Mn2+浓度（约60倍）对cGAS-STING通路具有双重激活的作用：Mn2+能够上万倍地提升cGAS对于DNA的检测灵敏度并促进其合成第二信使cGAMP；Mn2+上百倍地增强STING与cGAMP的结合能力。

这样，释放到胞质的Mn2+使得细胞的cGAS-STING通路处于超活化的状态，极大地提升其对胞质DNA的响应能力，甚至使其在原本不具激活能力的DNA水平下也能够被激活。而当小鼠缺乏锰元素时，其抵抗DNA病毒的能力受到显著抑制。

2020年8月18日，蒋争凡实验室与苏晓东实验室合作发表在Cell Reports的工作进一步阐释了Mn2+激活cGAS的分子机制，发现Mn2+还可以直接激活cGAS（完全不依赖dsDNA），而且Mn2+催化与Mg2++dsDNA催化cGAS合成cGAMP的过程显著不同【33】。Mn2+-cGAS结合导致cGAS构象发生类似于DNA-cGAS结合的变化，但催化中心的结构明显不同，导致cGAMP在cGAS酶催化中心的合成过程也发生很大变化。

这个研究进一步证明Mn2+DNA以外的第二个cGAS激活剂。然而，锰元素/锰离子（Mn2+）在抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。 2020年8月24日，蒋争凡实验室与解放军总医院第一医学中心生物治疗科韩为东团队合作在Cell Research上以Research Article的形式在线发表了肿瘤免疫领域的最新成果“Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy”。在本研究中，蒋争凡实验室首先发现缺锰小鼠体内的肿瘤细胞生长显著加快、肿瘤肺转移显著增多，说明在生理条件下，作为必需微量元素的锰在肿瘤免疫中也发挥必不可少的作用。

外源添加Mn2+则可有效激活人或小鼠细胞的cGAS-STING通路，显著促进宿主抗原递呈细胞如DC和Mφ对于肿瘤抗原的递呈能力，促进细胞毒性T细胞在肿瘤组织内的浸润，并增强这些细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。另外，Mn2+可以促进记忆性T细胞的存活与增殖。另一方面，Mn2+也能显著增强NK细胞的肿瘤杀伤能力，促进宿主的肿瘤免疫监视作用。

Mn2+的瘤内注射不仅使绝大多数荷瘤小鼠被注射的肿瘤完全消除，而且可强烈抑制对侧身体肿瘤（没被注射）的生长。这些结果都表明Mn2+是一个优良的肿瘤免疫激活剂，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和免疫清除。鉴于此，他们尝试将Mn2+和PD-1抗体联合使用（“锰免疗法”），发现“锰免疗法”在多种肿瘤模型中都可以显著增强PD-1抗体的肿瘤治疗效果，而且可显著减少PD-1抗体的使用量。

如果把肿瘤的免疫治疗看成是一辆行驶的汽车，那么PD-1抗体的使用相当于解除了汽车的刹车（松刹车），而cGAS-STING激活剂（如Mn2+）的使用则像是给发动机加油（踩油门）。只有二者同时使用，才能使肿瘤免疫治疗这辆汽车全速行驶。上述结果暗示Mn2+可能有着巨大的临床转化前景。

研究证明了锰元素/锰离子（Mn2+）在抗肿瘤免疫中发挥至关重要的作用，为肿瘤免疫治疗开创了新的思路和治疗方案（锰免疗法），并显示出巨大的临床应用前景。

2、维持神经和骨骼系统

锰是人体内的一种微量元素，能够维持神经系统的正常功能，还能够促进神经的发育，在一定程度上可以提高记忆力。

美国在2018年的一项研究发现，儿童如果不能正常的吸收锰，可能会诱发脊柱侧凸。此外，如果出现体重减轻、性功能减退和头发白得快，也可能是因为锰摄入不足。

3、改善造血系统

锰是人体内的一种微量元素，能够促进血红蛋白的合成，还可以促进体内红细胞的生成，在一定程度上可以改善贫血的症状。

4、维持心脏和肌肉功能

锰能够维持心脏和肌肉功能，还可以促进心脏收缩，在一定程度上可以提高心脏的射血能力，也可以促进肌肉的收缩，从而维持心脏和肌肉的功能。

5、预防心脑血管疾病

锰能够促进血液中的同型半胱氨酸和胆固醇的代谢，能够预防心脑血管疾病，还可以降低血液的黏稠度，有利于预防脑梗死。

6、皮肤功能

锰对人体的皮肤有显著的保护作用，而且在体内还能参加很多酶的促反应，可以促进蛋白质的代谢，提高人体对蛋白质的吸收和利用，同时能促进蛋白质因为分解而产生的一些对皮肤有害物质的排泄，这样可减少对皮肤的不良刺激。

如果身体缺锰，可能会出现皮肤干燥瘙痒的症状，此外还会导致营养不良，加速人体的衰老。当正常人出现体重减轻、性功能低下、头发白得快，可怀疑锰摄入不足。

7、对抗细菌感染

钙卫蛋白是由S100A8 (MRP-8) 与S100A9 (MRP-14)蛋白以钙离子依赖性方式形成的异源二聚体S100A8/A9蛋白复合物。它广泛分布在人体细胞、组织以及体液中，也是粒细胞、单核细胞和角质细胞的重要蛋白质。在很多炎症情况下钙卫蛋白表达升高，研究表明，钙卫蛋白可以激活NADPH氧化酶，运输花生四烯酸，结合到免疫通路受体如Toll样受体4 (Toll-like receptors，TLR4)。钙卫蛋白在抗在抗微生物感染、 抑制肿瘤增殖、 促进肿瘤细胞凋亡等过程中都发挥了重要的生物学功能。

钙卫蛋白具有如下一些抗微生物性感染的作用的机制：一是通过抑制细菌对黏膜上皮细胞的粘附；二是可以调理吞噬作用；三是可以竞争性结合锰等金属离子。

钙卫蛋白与金属离子如Zn2＋、Mn2＋结合后限制了微生物对这些必需金属离子的摄取，从而起到抑制微生物感染的作用。HOOD等报道了钙卫蛋白通过与Zn2＋、Mn2＋螯合抑制鲍氏不动杆菌在体外的生长；KEHLFIE等报道了钙卫蛋白通过抑制Mn2＋依赖的细菌超氧化物酶防御体系增强金黄色酿脓葡萄球菌对超氧化物的敏感性。

二、锰在体内的转运通路

已确定的锰传输系统很多，在细胞膜上，DMT1、ZIP8/ZIP14和DAT负责Mn 2+ 流入，而Tf/TfR介导Mn 3+ 通过内吞作用进入内体，并最终由DMT1释放到细胞质中。 相反，SLC30A10 和 Fpn 将 Mn 2+ 转运出细胞。 此外，ATP13A2 和 SPCA1 还将 Mn 2+ 转运到溶酶体和高尔基体中以获得生物利用度或通过形成促进 Mn 2+ 外流的分泌囊泡。 在 AD 大脑中，Mn 2+ 暴露会诱导线粒体氧化应激，进一步促进 tau 磷酸化。 此外，高 Mn 2+ 水平会增加 p53 及其转录靶基因 APLP1（由 APP 组成）的表达。 APLP1 表达增加可促进 Aβ 肽的生成。 Mn 2+ 还可以与 Aβ 结合并增强其聚集。 

DAT，多巴胺转运蛋白； SLC30A10，溶质载体家族30个成员10个； ATP13A2，ATP酶13A2； SPCA1，分泌途径Ca 2+ -ATP酶1； APLP1，淀粉样蛋白-b 前体样蛋白 1。

三、每天需要多少锰？

美国FDA推荐成年人每天的锰摄入量大约2 mg，但只有3~5%的锰会被生物吸收利用，其吸收取决于胃液酸度和锰化合物的溶解度。大约97%的食入锰通过肝脏和胆汁代谢并由粪便排出。机体内有多种锰元素转运通道调控锰的转运，转入通道有：ZIP8、ZIP14、NRAMP2、Transferrin等；转出通道有：ZnT10、FPN1、TMEM165、SPCA1、ATP13A2等。

四、锰的来源，生活中如何安全补锰？

在日常生活中，要注意饮食健康，可以吃富含维生素的水果和蔬菜，比如苹果、柚子、黄瓜、西红柿等，可以补充身体所需要的营养。如果患者出现不适症状，建议及时就医治疗。

合理的补充锰元素，从饮食中就可完成。

1、以茶代酒

众所周知，酒精与癌症的关系密切，酒精中含有乙醇，在口腔与唾液接触后会转化为乙醛，使得乙醛在唾液内的水平比血液内高10-100倍，这就是消化道癌症发生的一个重要因素。目前，乙醛已被国际癌症研究机构划分为1类致癌物，而实验也证明，酒精至少与肝癌、胃癌、食道癌等7种癌症相关，饮酒量越大，患癌的风险也越大。

而想要安全补锰，降低癌症风险，平时可以以茶代酒，北京大学公共卫生学院营养与食品卫生系教授马冠生表示，茶叶中含锰较多，所以如果缺少锰，可通过喝茶来完成。

2、多吃粗粮

此外，植物性食物中锰的含量也比较多，日常多吃一些豆类、坚果等粗粮，也能有效补充锰元素。糙米、米糠、香料、核桃和麦芽等食物中含有丰富的锰元素，大家可以在每天的饮食结构中增加相对应的粗粮进行补充。

根据《中国居民膳食营养素参考摄入量》建议，成年人锰的摄入量为每天4.5毫克，最高可耐受摄入量是11毫克。儿童的摄入量根据年龄不同，每天的摄入量在2毫克-10毫克不等。

3、针对性补充微量元素。

一些微量元素的补充剂中也含有锰。

五、锰的毒性

同样，锰也是有毒性的，不可以补充过多。

锰主要侵犯中枢神经系统，病变主要在基底节的纹状体和苍白球，也可累及丘脑、小脑、脊髓和周围神经。病理检查主要见苍白球和黑质网状带神经细胞减少，胶质细胞增生，上述病变分布与原发性帕金森病有所不同，后者以中脑黑质致密带细胞变性或消失为突出表现。

锰主要以烟尘形式经呼吸道吸收，以离子（Mn+3）状态贮存于肝、胰、肾、脑等器官细胞中。当细胞内锰浓度超过一定限度时，损伤细胞线粒、耗竭、多巴胺，阻止能量代谢，引起中毒。职业环境中锰中毒主要为慢性中毒，多发于从事锰铁冶炼，电焊条制造和使用的作业工人。

引起发病的锰的空气浓度在1－173mg/m3之间，发病工龄一般为5-10年。患者主要表现为神经毒性的症状和体征：嗜睡、对周围事物缺乏兴趣、精神萎靡、注意力涣散、记忆力减退、四肢麻木、疼痛、小腿肌痉挛，随着病情发展，症状加重。实验室检查可见粪锰、尿锰增加，脑电图异常。

早期发现并脱离锰作业，症状常可减轻和恢复，并可胜任一般工作。病情较重者需住院治疗。对锰作业工人应进行就业体检和定期体检。职业禁忌证有：神经精神疾患，明显肝、肾及内分泌功能障碍。

1、急性锰中毒：常见于误服高锰酸钾溶液，会出现口腔黏膜的病变或胃肠道反应。轻度会导致口腔黏膜糜烂、恶心、胃部疼痛等不适症状，中度可表现为胃肠道黏膜坏死、腹痛、便血等，而重度则会出现休克甚至导致死亡；

2、慢性锰中毒：常见于接触锰较多的职业，如锰矿开采、冶炼、制作，以及应用二氧化锰、高锰酸盐等，通常在接触锰之后的3-5年出现症状。早起症状为头晕、头痛、心悸、肢体酸痛无力、多汗，以及神经衰弱综合征，如睡眠障碍、记忆力减退等。随着疾病的发展，会出现自主神经功能障碍，如肌张力增高、腱反射亢进、手指震颤以及情绪不稳等。晚期会引起神经系统损伤，如出现帕金森综合征，以及感情淡漠、强迫观念等精神症状。

此外，含锰的烟尘还有导致尘肺、肺炎，以及结膜炎、皮炎、鼻炎的风险，需尽量避免长期处于此种环境内，若无法避免应该做好相关防护措施，如戴口罩，以免出现不良反应。若已经出现不良反应，需及时前往医院进行治疗，以免延误治疗。

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