Nature子刊：帕金森病“肠道起源”再添新证据！

帕金森氏症是一种神经系统退行性疾病，由于中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。有约 3％的 65 岁以上人群、5％的 85 岁以上人群患有帕金森氏症，数量仅次于阿兹海默症。尽管发病部位是大脑，但越来越多的证据表明：帕金森氏症可能起源于肠道。

4 月 27 日，瑞典卡罗林斯卡学院和美国北卡罗来纳大学的研究人员在《自然 · 遗传》发表了一项名为《Genetic identification of cell types underlying brain complex traits yields insights into the etiology of Parkinson’s disease》的研究结果，确定了各种脑部疾病背后的细胞类型，为神经和精神疾病新疗法的开发提供了新的思路。一个有趣的发现是，帕金森氏症可能起源于肠道的神经细胞。

研究主导人、美国北卡罗来纳大学教授 Patrick Sullivan 表示，“正如所料，我们发现多巴胺能神经元与帕金森氏症有关，更令人惊讶的是，我们发现肠神经元似乎也在这种疾病中起着重要作用，这支持了帕金森氏症的肠起源说。”

图丨大脑特定状态与神经系统细胞类型的关联（来源：上述论文）

研究人员将小鼠基因表达研究与人类全基因组数据结合起来，系统地识别了各种大脑疾病（包括帕金森氏症）中受影响的细胞类型，并分析了健康受试者和不同发病阶段帕金森氏症患者的脑组织。研究人员发现，帕金森氏症与胆碱能神经元、单胺能神经元显著相关。此外，肠神经元也与帕金森氏症有关，这一结果表明其可能起源于肠道，佐证了早前 Heiko Braak 所提出的 “帕金森氏症可能源于肠道并通过迷走神经转移至大脑” 的假说。

此外，当研究人员分析健康人和帕金森氏症患者在不同疾病阶段的脑组织差异时，他们发现，大脑中的少突胶质细胞在早期就参与了疾病，甚至可能起到致病作用。卡罗林斯卡学院研究人员 Julien Bryois 表示：“这表明，少突胶质细胞可能将成为治疗干预帕金森氏症的靶点。”

“这些发现为肠神经元、胆碱能和单胺类神经元以及少突胶质细胞在帕金森氏症病因中扮演的角色，提供了遗传学证据。”研究人员写道。

由来已久的帕金森氏症“肠起源说”

人们普遍认为帕金森氏症的病因是错折叠的α- 突触核蛋白在多巴胺能神经元异常聚集，从而导致神经元活动受损。脑中多巴胺水平的降低会导致大脑的异常活动，引发震颤、肌肉僵硬、运动困难和平衡问题。除了运动或运动相关的症状外，帕金森氏症还可能与认知缺陷、抑郁、冷漠、嗅觉丧失、咀嚼和吞咽困难、睡眠障碍、便秘、排尿困难、体位性低血压和疲劳有关。

尽管确切病因尚无定论，但帕金森氏症的 “肠起源说” 由来已久。

早在 1817 年，英国医生 James Parkinson 就首次提出了帕金森氏症与肠道之间的联系。他指出，对便秘的治疗导致六分之一的帕金森氏症患者的活动能力得到改善。此后，许多研究发现便秘是帕金森氏症患者的主要症状之一，而且便秘常常在运动相关症状发作之前就已经出现。

2003 年，德国神经解剖学家 Heiko Braak 及其同事提出，对已死亡帕金森氏症患者大脑的解剖证实，错折叠的α- 突触核蛋白可通过迷走神经从胃肠道扩散到中脑黑质致密区(SNc)，并杀死多巴胺能神经元。

2019 年 6 月，Neuron 杂志发表的一项研究证实了 Heiko Braak 及其同事的假设。在这项新研究中，Dawson 和 Han Seok Ko 通过在健康小鼠的肠道中注射错折叠α- 突触核蛋白，并在注射 1、3、7 和 10 个月后收集脑组织样本，结果表明，α- 突触核蛋白在迷走神经连接的肠道区域积聚，并随时间逐渐扩散到各个大脑区域。迷走神经切断术可以抑制α- 突触核蛋白的扩散、减少神经细胞的死亡。

此外，关于帕金森氏症相关的行为改变，研究发现，在迷走神经完整的小鼠中，肠道注射错折叠α- 突触核蛋白会导致精细运动不受控制，并诱发焦虑行为；除了大脑以外，α- 突触核蛋白也可以扩散到心脏，这解释了帕金森氏症患者可能存在心脏问题的原因。

帕金森氏症是否只起源于肠道？

越来越多证据表明，帕金森氏症可能不只有一种病源。

2019 年 11 月，丹麦奥尔胡斯大学研究人员发表在 Journal of Parkinson's Disease 杂志的一项研究认为，帕金森氏症可分为两类：脑源性和肠源性。在肠源性患者中，帕金森氏症起源于肠道的周围神经系统，最终扩散到大脑；而在脑源性患者中，帕金森氏症起源于大脑或通过嗅觉系统进入大脑，并逐渐传播至脑干和周围神经系统。 

Heiko Braak 及其同事对帕金森氏症患者进行大脑解剖的结果显示，病理性病变在肠道和鼻子的周围神经系统中发展，并通过迷走神经传播到大脑；但在某些情况下，迷走神经连接到脑干的大脑“切入点”（例如脑干底部的迷走神经背侧运动核）没有发现病变，这表明部分帕金森氏症患者的疾病不是起源于周围神经系统，而是起源于大脑。

Van Den Berge 博士解释道：“帕金森氏症的脑起源说和肠起源说之前通常是排他的，但是，很多证据表明这两种解释都是正确的。因此我们需要考虑脑源性和肠源性帕金森氏症同时存在的可能性。”

针对肠道的干预治疗，例如益生菌治疗、粪便移植、微生态制药等，可能对患有脑源性帕金森氏症的患者无效。因此，致病根源的研究、疾病亚型的鉴定和个性化医疗的发展，对于治疗帕金森氏症患者而言至关重要。

参考：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30488-X

https://www.news-medical.net/health/Where-Does-Parkinsone28099s-Disease-Originate.aspx

https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/new-animal-study-adds-to-evidence-of-parkinsons-disease-origins-in-the-gut

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31498132

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