Nature Medicine：如何预测并预防妊娠糖尿病：胎盘IGFBP1水平的临床意义

引言

在现代孕期医学研究中，妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）和胰岛素抵抗（insulin resistance）是两个关键问题，影响全球数百万孕妇的健康。GDM不仅会对母亲产生长期的健康影响，还可能影响到下一代。随着医学界对孕期代谢病理的认识加深，越来越多的研究集中于探索胎盘功能与孕期代谢疾病之间的联系。

胰岛素样生长因子结合蛋白1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1, IGFBP1）是一种主要由肝脏产生并分泌到血液中的蛋白质，它在调节胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor, IGF）的活性中起着关键作用。早期研究表明，IGFBP1与胰岛素敏感性存在关联，但其在妊娠过程中的具体作用及机制尚不明确。

4月16日发表于Nature Medicine的研究“Placental IGFBP1 levels during early pregnancy and the risk of insulin resistance and gestational diabetes”通过多个国际合作的孕期队列，以及严格的实验设计和广泛的数据收集，旨在深入探讨胎盘中IGFBP1的表达如何影响孕早期至孕晚期的胰岛素敏感性及其对GDM的潜在影响。研究采用了高通量RNA测序（RNA-seq）技术，定量分析了胎盘组织中IGFBP1的表达，并与母体血浆中的IGFBP1水平进行了对比。

研究结果显示，高水平的胎盘IGFBP1表达与孕期较高的胰岛素敏感性相关联，并可能通过这一机制降低GDM的风险。此外，通过分析包括基因3G（Gen3G）、孕期胰岛素与葡萄糖调节研究（Study of Pregnancy Regulation of Insulin and Glucose, SPRING）和麻省总医院妇产科研究（Massachusetts General Hospital Obstetrical Maternal Study, MOMS）在内的三个独立孕期队列，进一步验证了这一发现。

该研究的意义在于，它不仅揭示了IGFBP1在调控孕期胰岛素敏感性和预防GDM中的潜在作用，而且提供了针对孕期代谢健康进行早期干预的新思路。随着对IGFBP1功能更深入的了解，未来可能开发出新的预防和治疗GDM的策略，从而改善孕妇及其后代的健康状况

Highlights

胎盘IGFBP1的表达与胰岛素敏感性（Insulin Sensitivity）的关联

该研究通过高通量的RNA测序（RNA-seq）技术详细分析了胎盘组织中的IGFBP1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1）表达情况。研究发现，胎盘IGFBP1的高表达水平与孕期较高的胰岛素敏感性密切相关。这一发现为胎盘功能在调节孕期胰岛素敏感性中的作用提供了新的视角。

跨队列的验证与统一结果

研究团队不仅在Gen3G队列中观察到上述现象，还在孕期胰岛素与葡萄糖调节研究（Study of Pregnancy Regulation of Insulin and Glucose, SPRING）和麻省总医院妇产科研究（Massachusetts General Hospital Obstetrical Maternal Study, MOMS）这两个独立的队列中复现了这一结果。这种跨队列的统一结果增强了研究发现的可靠性和普适性。

预测妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）的潜力

通过早期孕期（early pregnancy）的IGFBP1测定，研究展示了其在预测GDM风险方面的潜力。在进行了多变量调整后，早期孕期IGFBP1水平较高的孕妇GDM风险显著降低，预示着通过血液标志物早期预测GDM的可能性。

临床与公共健康意义

该研究不仅提高了我们对妊娠期间胎盘功能和代谢疾病之间关系的理解，还可能对公共健康策略产生影响。通过早期识别高风险群体，可以实施早期干预措施，以减少GDM的发生率及其对母婴健康的影响。

Strategies

该研究通过对人胎盘组织进行全基因组转录组学分析（genome-wide transcriptomic analysis），旨在探索胎盘特定转录本与妊娠期胰岛素敏感性之间的关联。研究中收集了434份人类胎盘样本，使用RNA测序（RNA sequencing）技术进行了基因表达的定量分析。

首先，研究团队在孕早期（平均孕周约9周）对参与者进行了入组，并在孕中期（平均孕周约26周）进行了口服葡萄糖耐量测试（75g oral glucose tolerance test, 75g-OGTT），以评估胰岛素敏感性。胰岛素敏感性通过Matsuda指数（Matsuda index）来估算，该指数已在妊娠期被验证与等渗葡萄糖技术（euglycemic clamp）有较好的一致性。

在数据处理和质量控制（quality control, QC）之后，研究分析了胎盘RNA表达数据中15,202个基因的差异表达情况，以探索这些表达量与Matsuda指数的关系。通过多变量线性回归模型，考虑了技术、精确变量（如分娩时的孕周、胎儿性别）以及潜在的混杂因素（如孕次、母亲年龄及体重指数），筛选出与胰岛素敏感性相关的转录本。

此外，研究还测量了这些孕妇血浆中胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）的蛋白水平，并探讨了其与胎盘IGFBP1基因表达之间的关联。IGFBP1是一种主要由肝脏产生的结合蛋白，在妊娠期外通常与胰岛素抵抗和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的风险相关。研究结果表明，较高的循环IGFBP1水平与更高的胰岛素敏感性相关，这一发现在三个不同的妊娠队列中均得到了验证。

研究揭示了胎盘特定基因在妊娠期胰岛素敏感性变化中可能扮演的角色，为早期识别孕期糖尿病风险和开发新的治疗策略提供了潜在的生物标志物和靶点

Behind the Scenes

妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）

妊娠糖尿病是指在妊娠期间首次发现或诊断的不同程度的糖耐量受损。这种情况通常在妊娠晚期被检测出来，尤其是在孕24至28周进行口服葡萄糖耐量测试（Oral Glucose Tolerance Test, OGTT）时。

全球流行情况

据国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation, IDF）的数据显示，妊娠糖尿病的全球发病率大约为7%到13%，这个比例在不同国家和地区、不同种族中存在明显差异。例如，在东南亚和太平洋地区的发病率较高，而欧洲和北美地区相对较低。妊娠糖尿病的发生不仅与遗传、环境和生活方式因素有关，也与孕妇的年龄、体重和家族糖尿病史等因素密切相关。

对母婴健康的影响

妊娠糖尿病对母亲和婴儿都可能造成一系列的健康风险。对母亲而言，妊娠糖尿病会增加妊娠期高血压（gestational hypertension）、子痫前期（preeclampsia）、难产等风险，并可能在生育后发展成2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）。对于新生儿，他们可能会有出生时体重过大（macrosomia）、新生儿低血糖（neonatal hypoglycemia）、黄疸和呼吸困难等问题，长期来看，这些婴儿将来患糖尿病和肥胖的风险也相对较高。

胎盘在妊娠糖尿病中的作用

胎盘是妊娠中的关键器官，负责营养和氧气的交换，同时也是多种激素和生物活性物质的生产中心。这些物质对母体的代谢状态和胎儿的发展至关重要。

在妊娠期间，胎盘通过分泌激素如人绒毛膜促性腺激素 (Human Chorionic Gonadotropin, hCG)、人胎盘乳腺素 (Human Placental Lactogen, hPL) 和胎盘生长激素 (Placental Growth Hormone, GH) 来引起显著的胰岛素抗性变化。尽管这些激素是妊娠期胰岛素抗性的传统指责者，但研究显示它们与胰岛素敏感性的相关性较差。

IGFBP1在妊娠之外的人体生理功能

调节胰岛素敏感性和糖尿病风险（Regulation of Insulin Sensitivity and Diabetes Risk）

在妊娠之外的情况下，胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）主要由肝脏产生，并在调节胰岛素敏感性方面发挥重要作用。研究显示，IGFBP1的低水平与胰岛素抵抗紧密相关，并且是2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）风险的一个预测因子。例如，Hagström 等人的研究表明，IGFBP1与先进的肝纤维化有关，而这种纤维化常常与胰岛素抵抗有关。

胰岛素调控（Insulin Regulation）

IGFBP1的表达受到胰岛素的负向调控。即在胰岛素水平上升时，IGFBP1的表达会被抑制。这一调控机制在肝脏细胞中有较多研究。胰岛素通过抑制IGFBP1基因的转录来减少其表达，这种机制反映了IGFBP1与胰岛素敏感性间的复杂交互作用。

与代谢和生长调节的关联（Association with Metabolic and Growth Regulation）

IGFBP1不仅调节胰岛素敏感性，还通过与胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）结合，参与调控身体的生长和代谢。IGFBP1能够与IGF-1和IGF-2结合，这两种生长因子在体内的生长和代谢过程中起关键作用。根据Bae等人的研究，IGFBP1能够通过增强或抑制IGF的活性来调节其生物效应，具体效应取决于生理环境。

潜在的不依赖IGF的作用（Potential IGF-Independent Actions）

除了作为IGF的结合蛋白外，IGFBP1还可能有不依赖IGF的生理作用。研究表明，IGFBP1能够直接激活与胰岛素信号传导相关的PI3K/AKT信号通路，这表明其可能在糖尿病和其他代谢性疾病的治疗中具有潜在的应用价值。例如，对小鼠的研究发现，注射活性的IGFBP1肽段能改善因饮食引起的肥胖小鼠的胰岛素敏感性。

妊娠期间IGFBP1水平的变化

妊娠早期至中期IGFBP1水平的变化：研究显示，在妊娠早期，IGFBP1（胰岛素样生长因子结合蛋白1）的水平较低，预示着随后妊娠糖尿病（GDM）的风险。例如，在Gen3G队列中，孕早期（第一孕期）的IGFBP1中位数为66,610 pg/ml，而在孕24至32周时，该水平上升至79,379 pg/ml。这种增长表明IGFBP1可能主要由胎盘产生，并在妊娠期间有重要的内分泌功能。

妊娠晚期IGFBP1水平的变化：然而，妊娠晚期（产后立即）IGFBP1的水平急剧下降，例如，在产后第一孕期的中位数水平下降至16,588 pg/ml。这种显著的下降可能反映了胎盘产生的IGFBP1的减少以及妊娠状态的改变。

妊娠背景下IGFBP1的特定作用

胎盘表达与胰岛素敏感性（Insulin Sensitivity）：在胎盘中，IGFBP1的表达与妊娠期间的胰岛素敏感性显著相关。研究发现胎盘中IGFBP1基因的表达水平与胰岛素敏感性正相关（β = 0.43; P = 2.5 × 10^-5）。这表明IGFBP1可能通过调节胎盘的胰岛素样生长因子活性来影响母体的代谢状态。

IGFBP1与妊娠糖尿病的关联：妊娠早期的IGFBP1水平低下与后期GDM的风险增加有关。例如，在Gen3G队列中，早孕期IGFBP1水平的每增加一个标准差，GDM的风险降低超过50%（OR = 0.44; IQR = 0.30–0.64; P < 0.001）。这强调了监测妊娠早期IGFBP1水平对预防GDM的可能重要性。

与胰岛素抵抗型GDM的相关性：在不同生理亚型的GDM中，胰岛素抵抗型GDM（Insulin-resistant GDM）在妊娠第二孕期的IGFBP1水平升高较为迟缓，而在胰岛素缺乏型GDM（Insulin-deficient GDM）中，IGFBP1的水平与正常耐糖量（NGT）组相似。这表明IGFBP1在不同类型的GDM中可能有不同的生理作用路径。

早孕IGFBP1水平与GDM诊断的预测能力

研究显示，仅使用临床变量（如孕妇年龄、孕次等）对妊娠糖尿病的诊断预测的受试者工作特征曲线下面积（Receiver Operating Characteristic Area Under the Curve, ROC AUC）为0.66。当在模型中加入早孕IGFBP1水平后，预测能力提高到ROC AUC=0.72（P=0.008），说明IGFBP1水平对妊娠糖尿病的预测具有重要价值。

IGFBP1缺失与妊娠糖尿病发病机制

研究指出，胎盘IGFBP1的缺失可能是GDM发病机制的一部分。IGFBP1在非妊娠状态下主要由肝脏表达，并且其产生受到胰岛素的调控。在妊娠期间，IGFBP1不仅表达在胎盘的胎盘细胞和Hofbauer cells中，还可能由子宫内膜蜕膜化的细胞释放，参与调节妊娠期间的胰岛素敏感性，从而影响母体和胎儿的营养平衡。

IGFBP1水平与孕期胎盘功能的关联

胎盘IGFBP1的表达与分泌（Placental IGFBP1 Expression and Secretion）

在整个孕期中，胎盘细胞表达的胰岛素样生长因子结合蛋白1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1, IGFBP1）水平显著高于非孕期。这一现象可能与胎盘和/或蜕膜细胞的贡献有密切关系。研究中发现，平均每百万转录本中，IGFBP1的表达水平为103.4，表明其在胎盘中的高表达状态。此外，蜕膜细胞（decidual cells）和Hofbauer cells也被观察到有IGFBP1的表达。

IGFBP1与胎盘的生理功能（Physiological Functions of IGFBP1 in the Placenta）

胎盘IGFBP1不仅在孕期内分泌增强，其还可能通过调节胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）的活性，参与胎儿的生长和代谢调节。IGFBP1通过与IGF-1和IGF-2结合，能够调节这些生长因子的生物活性。在孕期，这一作用尤为重要，因为IGF-1和IGF-2是调节胎儿生长的关键因子。

孕期IGFBP1水平的变化（Variation of IGFBP1 Levels During Pregnancy）

在孕期早期，IGFBP1的循环水平预测了后期妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）的风险。例如，在Gen3G研究中，孕早期IGFBP1的平均浓度为66,610 pg/ml，而在孕24至32周，其浓度升高至79,379 pg/ml。这种变化反映了IGFBP1水平与胎盘功能的密切关联，并暗示胎盘可能是孕期高循环IGFBP1水平的主要来源。

潜在的局限性

样本量限制（Sample Size Limitations）

该研究只在434名参与者中进行了胎盘转录组（transcriptomic）分析，可能无法完全反映更广泛的人群中的生物标记物表达情况。此外，这种样本量可能限制了研究结果的统计功效，使得发现小的或中等效应大小的关联变得困难。

研究设计局限（Study Design Limitations）

该研究采用的是观察性研究设计，不能证明因果关系。尽管使用了多变量回归模型来调整混杂因素，但依然存在未观察到的混杂因素可能影响结果的风险。

特定人群的适用性（Specific Population Generalizability）

研究样本可能主要来源于某一特定地区或种族，研究结果的普适性（generalizability）可能受限。如果胎盘 IGFBP1（Insulin-like Growth Factor Binding Protein 1）水平在不同人群中表现出显著的异质性，那么研究结果可能无法推广到所有孕妇。

衡量指标的局限性（Measurement Limitations）

虽然使用RNA测序（RNA-seq）提供了基因表达的详尽数据，但这些数据可能受到样本处理、储存和测序平台的影响。此外，IGFBP1的测量依赖于酶联免疫吸附试验（ELISA），该方法虽然具体性强，但可能受到抗体特异性和交叉反应性的限制。

生物学机制的解释局限（Biological Mechanism Interpretation Limitations）

虽然研究揭示了IGFBP1与妊娠期胰岛素敏感性之间的关联，但其生物学机制仍不完全清楚。研究中提到的IGFBP1对IGF-1和IGF-2（Insulin-like Growth Factor 1 and 2）的作用可能依赖于多种因素，这些复杂的相互作用可能在不同的生理和病理状态下有所不同。

横断面数据分析限制（Cross-pal Analysis Limitations）

虽然研究在不同时间点测量了IGFBP1水平与胰岛素敏感性的关系，但这种横断面数据分析不能有效地解释随时间变化的因果关系。此外，横断面研究通常更难以排除混杂因素的干扰。

潜在的研究方向

胎盘IGFBP1的详细功能研究：进一步探索胎盘IGFBP1在妊娠过程中的具体生物学功能和作用机制，尤其是它如何通过调节胎儿和母体的营养需求平衡来影响胰岛素敏感性。

病理状态下的IGFBP1表达：可以关注在GDM和其他妊娠并发症中IGFBP1的表达变化，这可能帮助确定GDM发病的具体环节及其在其他妊娠相关代谢问题中的角色。

IGFBP1的临床应用探索：探讨如何利用早孕期IGFBP1水平作为预测GDM的生物标志物，以及可能的预防措施，例如通过营养或药物干预调节IGFBP1水平来降低GDM的风险。

基因编辑和动物模型研究：通过基因编辑技术和动物模型验证IGFBP1的功能，观察其缺失或过表达对妊娠过程及胎儿发育的影响，以便更好地理解其生理和病理作用。

原文链接

Hivert MF, White F, Allard C, James K, Majid S, Aguet F, Ardlie KG, Florez JC, Edlow AG, Bouchard L, Jacques PÉ, Karumanchi SA, Powe CE. Placental IGFBP1 levels during early pregnancy and the risk of insulin resistance and gestational diabetes. Nat Med. 2024 Apr 16. doi: 10.1038/s41591-024-02936-5. Epub ahead of print. PMID: 38627562.

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02936-5