MSS型肠癌免疫联合靶向探索——前路坎坷，曙光微现

如今，肿瘤治疗已进入免疫治疗时代，但对于微卫星稳定（MSS）型肠癌，免疫治疗却几乎无效，研究者一直试图以免疫联合其他治疗来攻克这类肿瘤却屡屡碰壁。在今年的ASCO大会上，一项来自日本的Ⅰb期研究REGONIVO以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型肠癌，带来了33%的客观缓解率，使业界在坎坷中看到了曙光和希望。特别邀请中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授，对MSS型肠癌免疫联合治疗的探索进行深度解读。

徐瑞华教授，南粤百杰、入选国家百千万人才工程，中山大学肿瘤防治中心院长 ，华南肿瘤学国家重点实验室主任，教育部科技委生物与医学学部委员，中国抗癌协会副理事长，中国临床肿瘤学会副理事长，中国医药生物技术协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员，中国临床肿瘤学会胃癌专业委员会主任委员，《Cancer Communications》主编。

今年ASCO大会上公布的Ⅰb 期REGONIVO研究备受关注，该研究入选了免疫治疗专场的壁报讨论。该研究之所以引发广泛关注，主要是因为它针对一类目前对免疫治疗不敏感的肿瘤，我们称之为“冷肿瘤”。研究共入组了50例患者，包括胃癌和肠癌各25例。治疗方案为瑞戈非尼联合纳武利尤单抗，瑞戈非尼使用了两个剂量级，一个80 mg，一个120 mg，基本上各占50%，大多数患者都不能够承受160 mg的剂量，纳武利尤单抗为3 mg/kg，q2w。这一联合方案产生了非常神奇的疗效，50例患者中ORR达到40%（图1）。这个有效率让我们感觉到非常吃惊，我们知道MSS型肠癌患者免疫治疗单药的有效率很低，几乎无效。而该研究25例肠癌患者中9例获缓解，有1例是MSI-H型，除掉这1例患者，所有的MSS型肠癌患者中ORR依然达到33%，远高于既往MSS肠癌的研究数据，完全出乎我的意料。这一研究结果提示，免疫治疗联合抗血管生成TKI治疗具有协同作用。既往在临床前研究中，已经证实两者具有协同机理，这一小样本量的临床研究也证实了临床前研究的结果。除了有效率高之外，患者的中位无进展生存期（PFS）也较长，达到6.3个月。我们非常期待这一联合方案能够快速进入到Ⅲ期研究，为晚期肠癌患者提供新的治疗方法。

MSS型肠癌对免疫单药治疗的反应率非常低。因此，既往也进行过免疫联合治疗的探索，如阿特珠单抗（atezolizumab）联合考比替尼（cobimetinib）这一联合方案曾在Ⅰ期研究中取得了一定的疗效，尤其是患者的生存期比较长，6个月的总生存（OS）率为71%，12个月的OS率为50%，这一结果在标准治疗失败后的患者中是非常好的。基于此，研究者发起了Ⅲ期研究IMblaze370，近期，这一III期研究结果在《柳叶刀》杂志上发表，引发了大家的关注。这一研究入组了难治性结直肠癌，即既往接受过多线治疗后失败，这类患者在临床治疗上非常棘手，指南推荐是瑞戈非尼单药治疗，所以这一Ⅲ期临床试验以瑞戈非尼作为标准对照，试验组为阿特珠单抗联合考比替尼或阿特珠单抗单药。入组患者按2∶1∶1随机分配至阿特珠单抗联合考比替尼、阿特珠单抗单药或瑞戈非尼组。非常遗憾，这一Ⅲ期研究的结果没有重复Ⅰ期研究的良好数据，总体来讲是一个阴性结果。在中位随访时间7.3个月后，三组的中位OS分别为8.9个月、7.1个月和8.5个月。阿特珠单抗联合考比替尼相比于瑞戈非尼的OS风险比为1.00（P=0.99），阿特珠单抗单药对比瑞戈非尼的OS风险比为1.19（P = 0.34）。即阿特珠单抗+考比替尼或阿特珠单抗单药与瑞戈非尼相比，OS结果未改善。因此，如何让MSS肠癌从冷肿瘤变成热肿瘤，今后我们还需要进行很多研究。

REGONIVO与IMblaze370取得了不同的结果。原因可能有如下两点：首先，联合方案成功与否，取决于药物的作用机制，我们需要对联合方案之间的作用机制进行深入了解，从客观上而言，瑞戈非尼联合PD-1单抗，可能具有协同作用，即能够达到1+1＞2的效果，因此我们看到了阳性结果，而MEK抑制剂联合PD-L1单抗是否具有协同作用，还需要进行更多的基础研究，进一步阐明其中的机制。目前而言，我们的临床前研究还不够深入。第二，我们需要寻找真正能够从联合方案治疗当中获益的人群。这就需要我们进行生物标志物选择，针对不同的突变人群，我们需要有所选择和区分，找到对联合治疗真正有效的亚群。

REGONIVO研究的结果非常鼓舞人心，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在MSS型晚期肠癌的末线治疗中，还能创造出33%的ORR，这是一个非常大的突破。未来，我们非常期望这一联合方案能够扩展到大型的Ⅱ期和Ⅲ期研究，并重复出Ⅰ期的阳性结果，证明瑞戈非尼能够逆转PD-1单抗的耐药，这对于走投无路的MSS型患者，将是一个巨大的福音，可以真正改写指南。