Blood：VIII因子在内质网中形成可逆性的淀粉样蛋白
2020-03-05 QQY MedSci原创
中心点：FVIII在ER中形成淀粉样聚积物，并以伴蛋白和葡萄糖依赖的方式溶解，从而产生分泌型功能性FVIII。A1结构域中的一个短链氨基酸模体启动β-sheet聚合，ER伴侣蛋白BiP与该模体结合可防止聚合。摘要：A型血友病，一种X染色体连锁的出血性疾病，由VIII因子（FVIII）缺陷引起的，采用蛋白替代疗法治疗。不幸的是，由于重组FVIII是由哺乳动物宿主细胞分泌的低水平分泌产物，因此该方案成
中心点：
FVIII在ER中形成淀粉样聚积物，并以伴蛋白和葡萄糖依赖的方式溶解，从而产生分泌型功能性FVIII。
A1结构域中的一个短链氨基酸模体启动β-sheet聚合，ER伴侣蛋白BiP与该模体结合可防止聚合。
摘要：
A型血友病，一种X染色体连锁的出血性疾病，由VIII因子（FVIII）缺陷引起的，采用蛋白替代疗法治疗。不幸的是，由于重组FVIII是由哺乳动物宿主细胞分泌的低水平分泌产物，因此该方案成本较高。FVIII表达激活内质网应激反应，引起氧化应激，诱导细胞凋亡。重要的是，在多细胞动物中，引起蛋白错误折叠和聚合的因素知之甚少。
在本研究中，研究人员发现了导致FVIII形成聚集物的内在和外在因素。当FVIII合成增加或葡萄糖代谢受到抑制时，FVIII会在内质网中形成淀粉样原纤维。值得注意的是，在葡萄糖代谢恢复后，FVIII淀粉样蛋白可以溶解，并产生功能性的分泌FVIII。
两个ER伴侣蛋白家族和他们的共同伴侣蛋白BiP和CANX/CRT，促进了FVIII在ER中的溶解，而前者也需要被降解。FVIII A1结构域的一个短的聚合模体(称为Aggron)，对b-sheet聚合是必不可少的，也是足够的，BiP与Aggron结合可以防止淀粉样发生。
总而言之，本研究为限制FVIII分泌和ER蛋白聚合的一般机制提供了新的见解，并对正在进行的A型血友病基因疗法临床试验具有意义。
原始出处：
Juthakorn Poothong， et al.Factor VIII exhibits chaperone-dependent and glucose-regulated reversible amyloid formation in the endoplasmic reticulum.Blood. March 3， 2020.
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