肺动脉高压中肺血管钙化现象
2021-11-05 刘少飞 MedSci原创
肺动脉高压（PAH）的特征是肺动脉平滑肌细胞（PASMC）过度增殖。尚不清楚RUNX2在PAH相关血管重塑中的意义以及PAH中钙化病变的存在。
肺动脉高压 (PAH) 是一种进行性和致命的疾病，其特征是前毛细血管壁的重塑和血管腔闭塞。 一些研究报道了以血管重塑为特征的疾病中钙化的发生。 然而，这种异常的存在及其在 PAH 中的潜在分子机制仍未得到探索。肺动脉高压（PAH）与其他涉及动脉增厚的血管病变有相似之处，例如动脉粥样硬化，其中血管钙化是常见的并且与死亡风险增加相关。非对比计算机断层扫描（CT）已逐渐被认为是评估钙化和斑块负担的可靠方法，可提供额外的风险分层。最近，在PAH中显示了类似的重塑过程，在患有晚期PAH的人中几乎总是观察到微观肺动脉（PA）钙化。那其中的机制是什么呢？
研究方法：
该研究采集了人类肺组织，在其中评估了钙化病变和 RUNX2 表达。 还从这些组织中分离出 PASMCs 用于体外分析。 使用双向方法研究了 RUNX2 在细胞增殖、凋亡和钙化能力中的作用。 针对 RUNX2 的小干扰 RNA 的异位递送用于 PAH 动物模型，以评估 RUNX2 抑制在该疾病中的治疗潜力。
研究发现：
人肺动脉高压 (PAH) 中肺动脉钙化增加。
人类肺动脉高压 (PAH) 中矮小相关转录因子 2 (RUNX2) 的上调是由 microRNA (miR)-204 下调驱动的。
Runt 相关转录因子 2 (RUNX2) 控制缺氧诱导因子 (HIF-1α) 核定位。
肺动脉高压 - 肺动脉平滑肌细胞 (PAH-PASMCs) 通过 Runt 相关转录因子 2 (RUNX2)/缺氧诱导因子 (HIF)-1α 通路表现出钙化增加。
Runt 相关转录因子 2 (RUNX2)/缺氧诱导因子 (HIF)-1α 轴触发肺动脉高压-肺动脉平滑肌细胞 (PAH-PASMC) 的增殖/凋亡失衡。
Runt 相关转录因子 2 (RUNX2) 抑制可改善 Sugen/缺氧诱导的肺动脉高压 (PAH) 大鼠的肺血流动力学和肺动脉 (PA) 重塑。
Runt 相关转录因子 2 (RUNX2) 抑制逆转 Sugen/缺氧诱导的肺动脉高压 (PAH) 大鼠肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 的增殖和凋亡抵抗。
研究总结：
PAH 患者显示出远端肺动脉 (PA) 内钙化病变的特征。 数据表明，与没有 PAH 的患者相比，RUNX2 在肺、远端 PA 和从 PAH 中分离的原代培养的人 PASMC 中上调。 RUNX2 表达在组织学上与血管重塑和钙化相关。 使用体外功能获得和功能丧失的方法，研究还证明 miR-204 减少促进 RUNX2 上调，并且持续的 RUNX2 表达激活缺氧诱导因子-1α，导致异常增殖、抗凋亡和随后的 PAH-PASMCs 转分化为成骨细胞样细胞。 在 PAH Sugen/缺氧大鼠模型中，分子 RUNX2 抑制减少 PA 重构并防止钙化，从而改善肺血流动力学参数和右心室功能。RUNX2 在 PAH 的发病机制中起关键作用，有助于增殖性和钙化 PA 病变的发展。 因此，抑制 RUNX2 可能代表一种有吸引力的 PAH 治疗策略。
文章出处：
Ruffenach G, Chabot S, Tanguay VF, Courboulin A, Boucherat O, Potus F, Meloche J, Pflieger A, Breuils-Bonnet S, Nadeau V, Paradis R, Tremblay E, Girerd B, Hautefort A, Montani D, Fadel E, Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, Paulin R, Provencher S, Bonnet S. Role for Runt-related Transcription Factor 2 in Proliferative and Calcified Vascular Lesions in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Nov 15;194(10):1273-1285. doi: 10.1164/rccm.201512-2380OC. PMID: 27149112.
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