Lumican缺乏促进肺动脉重塑

肺动脉高压 (PAH) 的特征是初始炎症反应，随后血管细胞增殖、细胞外基质 (ECM) 过多积累和肺动脉 (PA) 纤维化，导致严重的肺动脉高压 (PH) 和右心室衰竭。PA 壁中平滑肌细胞 (SMC) 的表型响应外源性刺激、细胞-细胞相互作用和细胞-基质信号传导而受到调节。 信号通路的众所周知的贡献，例如前列环素传感、神经源性位点缺口同源蛋白 3 (Notch3)、骨形态发生蛋白受体 II 型 (BMPR2)、转化生长因子 (TGFb)、血小板衍生生长因子和 AKT 信号传导 通路，对这些病理过程进行了深入研究。 然而，分子信号通路调节肺血管细胞增殖和基质特征的详细机制仍然未知。

Lumican 是调节细胞迁移和增殖的富含亮氨酸的小蛋白多糖 (SLRP) 家族的成员，在血管 SMC 中表达，由于其翻译后可变糖基化。 lumican 的重要结构作用归因于其组织细胞基质组装、调节胶原纤维生成、稳定胶原纤维和限制角膜、皮肤和伤口中的胶原纤维直径的能力。因此，lumican 的功能可能取决于细胞类型和组织环境。有趣的是，我们之前的研究表明，lumican 蛋白表达的增加通过下调 EGFR/AKT 信号通路来抑制缺氧诱导因子 1a (HIF1a) 的活性，从而导致胰腺导管腺癌细胞的凋亡增加。 Lumican 还通过 SMAD 信号传导抑制骨肉瘤细胞迁移和对纤连蛋白的趋化反应，并且可能是一种内源性 TGF-b 抑制剂。这些数据表明，lumican 在调节细胞生长和迁移方面发挥着重要作用，但具体机制仍未明确。本研究将探索Lumican在肺动脉高压中的作用。

研究发现：

Lumican 下调是 PAH 的标志。

Lumican 蛋白水平仅表达于肺中的 PASMC。

Lumi-/- 小鼠表现出肺动脉重塑和右心肥大。

Lumikine对培养的 hPASMCs 缺氧诱导的 AKT 和 SMAD2 磷酸化水平的影响

lumikine 对 hPASMC 中经典或非经典 TGF-b 信号传导的影响。

lumican 敲低对与非经典信号相关的 hPASMC 增殖的影响。

lumikine 通过非经典 pAKT 信号传导对 MCT PASMC 增殖的影响。PKA-AKT 抑制剂在表达少量 lumican 的 MCT PASMC 中阻断了 lumikine 介导的 AKT 表达。Lumikine对肺血流动力学和肺动脉肥大具有保护作用。

总之，研究数据表明肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 中 lumican 蛋白水平的降低与 PAH 中观察到的血管重塑和硬化有关。 lumican 在 PASMC 积累和激活以响应肺血管重塑的作用尚不清楚，该研究假设 PASMC 中 lumican 的丢失促进了 PAH 的发展。我们的使用野百合碱 (MCT) 诱导的 PAH 和慢性缺氧小鼠的大鼠模型，确定 lumican 在调节人类病理性血管重塑中发挥关键作用。我们发现具有 lumican (Lum-/-) 纯合缺失的小鼠在缺氧时表现出严重的肺动脉重构和右心室肥大，并且这些对慢性缺氧诱导的肺动脉高压小鼠的影响通过给予lumican C-末端肽（LumC13C-A，lumikine）。我们确定了一种机制链接，通过该链接，lumican 信号可以阻止磷酸化 AKT 的激活，从而抑制 PASMC 增殖。 Lumican 缺乏促进肺动脉重塑。 lumikine 的给药逆转了由缺氧诱导的实验性 PAH 引起的 PAH 发病机制。 Lumican 是一种抗增殖靶点，在发病过程中起到抑制 pAKT 激活的作用。

文献出处：

Lai YJ, Kao WW, Yeh YH, Chen WJ, Chu PH. Lumican deficiency promotes pulmonary arterial remodeling. Transl Res. 2021 Nov;237:63-81. doi: 10.1016/j.trsl.2021.05.007. Epub 2021 Jun 6. PMID: 34091085.