KARDIA-2 Ⅱ期研究公布主要结果：Zilebesiran联合其他口服药物，降压效果更佳！ | ACC.24研究速递

北京时间4月6—9日，第73届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）于美国亚特兰大举办，本次大会共设置5场Late-Breaking Clinical Trials（LBCT），包含23项最新公布的临床研究结果，涉及心力衰竭、急性心肌梗死、高脂血症、瓣膜病、心肌病、高血压等众多方面。清华大学附属北京清华长庚医院心血管内科将在现场为您带来实时系列报告，敬请关注。

Zilebesiran In Combination With A Standard-of-care Antihypertensive In Patients With Inadequately Controlled Hypertension - Primary Results From The Phase 2 KARDIA-2 Study

Zilebesiran联合标准降压治疗对高血压控制不充分患者的降压作用

（KARDIA-2 试验）

Akshay S. Desai教授公布KARDIA-2研究结果（ 罗江滢 摄自亚特兰大）

01 研究背景

尽管现在的高血压治疗比较普及，但仍有大量患者血压控制不达标导致心血管事件风险升高，其中重要原因是患者对复杂的治疗方案依从性差。另外，尽管治疗达到规范化，血压的节律异常也可能会带来风险。

Zilebesiran是一种皮下注射的小分子干扰RNA（siRNA）药物，可以在肝内阻断AGT的合成进而降低下游RAAS系统的活性，有可能成为高血压治疗的另一手段。在此前的KARDIA-1研究中，Zilebesiran已经被证实可以显著降低轻中度高血压患者的血压。因此，KARDIA-2研究将主要关注血压未控制的高血压患者。

02 研究设计

KARDIA-2研究是一项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Zilebesiran作为追加治疗（Add-on治疗）用于未控制高血压患者的疗效及安全性。

1.  纳入标准

年龄18~75岁，未治疗高血压时诊所收缩压≥150~180 mmHg或在使用1-2种降压药物时诊所收缩压≥145~180 mmHg。

2. 研究流程

研究包括开放标签导入期（run-in期，≥4周）及双盲试验期（6个月）。

所有患者纳入后以4:7:10的比例随机分为3组，分别接受吲达帕胺2.5 mg qd、氨氯地平5 mg qd或奥美沙坦40 mg qd（若肌酐清除率≤60 ml/min，剂量调整为20 mg qd）降压治疗。

run-in期结束后进行24小时动态血压监测评估，若平均收缩压≥130~160 mmHg且对治疗的依从性≥80%，则进入双盲试验期。前述三组患者分别再随机分为两组，即单纯口服药组（口服药+安慰剂）与联合用药组（口服药+Zilebesiran单次皮下注射600 mg）。

如果3个月后血压仍不达标，允许额外的解救治疗。

3. 主要终点

3个月时24小时平均收缩压较基线的变化值。

4. 次要终点

血清AGT浓度变化，3个月时诊室SBP的变化，时间调整的从基线到6个月的24小时平均收缩压变化，时间调整的从基线到6个月的诊室收缩压变化，6个月时不需要解救治疗的血压达标比例。

5. 安全性终点

不良事件的发生频率。

03 研究结果

本研究共纳入1500名患者进入run-in期，其中吲达帕胺组273名，氨氯地平组475名，奥美沙坦组752名，每组均按照1:1的比例分为单纯口服药组（口服药+安慰剂）与联合用药组（口服药+Zilebesiran单次皮下注射600 mg），所有组的6个月随访完成率均>90%。

1. 基线资料

各组的重要基线指标无统计显著差异。

2. 主要终点

3个月时，无论使用何种口服药物，联用Zilebesiran都可以进一步降低24小时平均收缩压水平。其中，吲达帕胺组降低最明显为12.1 mmHg，氨氯地平组次之为9.7 mmHg，奥美沙坦组最少为4.0 mmHg。

3. 次要终点

3个月及6个月时，无论使用何种口服药物，联用Zilebesiran都可以进一步降低诊所收缩压水平；

6个月时，在吲达帕胺组和氨氯地平组，联用Zilebesiran可明显增加收缩压应答良好的比例（即24小时平均收缩压＜130 mmHg和/或降幅≥20 mmHg，不需要额外降压治疗）（P＜0.001），而在奥美沙坦组，未发现显著效果（P=0.077）。

4. 安全性终点

各组的不良事件与严重不良事件比例均很低，无死亡或不良事件导致研究终止。

联合用药组的低血压比例稍高，但大部分低血压事件均为一过性改变且不需特殊处理。

联合用药组发生高血钾及eGFR下降≥30%的比例稍高，但大部分检验结果异常是轻微的，且观察1~2周后复查结果可恢复。

04 研究结论

利尿剂、钙离子通道拮抗剂或最大剂量ARB联合单次皮下注射600mgZilebesiran较单纯口服药物，可显著降低3个月时的24小时平均收缩压及诊所收缩压水平。降压效果可持续至6个月，尤其是在吲达帕胺组和氨氯地平组。

联用Zilebesiran增加轻度高钾血症、低血压及eGFR下降＞30%的发生率，但大多是轻微的、一过性的，不需要额外干预。

已启动的2期KARDIA-3研究（NCT06272487）将会进一步评估Zilebesiran在2-4种降压治疗仍血压控制欠佳且合并心血管高危因素或进展性慢性肾脏病的高血压患者中的疗效，让我们期待结果的公布！