讨论：新辅助内分泌治疗使用率低！Why？
2017-12-24 月下荷花 肿瘤资讯
ACOSOG Z1031研究显示与新辅助化疗相比，对合适的乳腺癌患者使用新辅助内分泌治疗有更高的保乳手术率，而且新辅助内分泌治疗只是以一种芳香化酶抑制剂就可产生与化疗相似的临床治疗反应和影像学反应，且毒性更低。然而美国绝经后早期乳腺癌患者有意向保乳时却较少使用新辅助内分泌治疗，是什么原因造成这一现象呢？
ACOSOG Z1031研究显示与新辅助化疗相比，对合适的乳腺癌患者使用新辅助内分泌治疗有更高的保乳手术率，而且新辅助内分泌治疗只是以一种芳香化酶抑制剂就可产生与化疗相似的临床治疗反应和影像学反应，且毒性更低。然而美国绝经后早期乳腺癌患者有意向保乳时却较少使用新辅助内分泌治疗，是什么原因造成这一现象呢？
积习难改
2011年ACOSOG Z1031研究结果就显示新辅助内分泌治疗的良好治疗作用，但由于习惯使然从2004年至2012年，新辅助内分泌治疗的使用率从2.6%只增加到3.2%。这是什么原因造成的呢？
首先新辅助内分泌治疗的治疗反应速度较新辅助化疗慢，这会影响治疗医师的心态，因为无法确定治疗是否有效时，会犹豫是否让患者继续治疗，因此需要更好的技术用于监控内分泌治疗是否正在发挥作用。
其次较少使用新辅助内分泌治疗的原因在于很多乳腺癌患者的初诊医师都是外科医师，多数外科医师对保乳手术并不感兴趣。目前乳房切除手术的比例正在上升，这与乳房重建和新辅助内分泌治疗的理念相悖，因此要促进保乳手术概念的深入人心。最后可能的原因就是与新辅助内分泌治疗相比，新辅助化疗的治疗费用低于新辅助内分泌治疗。
宣传力度不足
虽然在以学术为主的医学中心在临床实践中新辅助内分泌治疗的使用率正在增加，但事实是80%-85%的乳腺癌患者就诊于社区，而社区医疗实践中新辅助内分泌治疗的使用率很低，这主要源于新辅助内分泌治疗的理念未能深入到社区。外科医师虽然对新辅助内分泌治疗并无偏见，但会担心患者因为使用内分泌治疗而转向他人寻求治疗。
患者的态度
患者的态度是决定使用新辅助内分泌治疗还是新辅助化疗的主要原因。患者和医师出发的角度不同，患者认为癌症就应该切掉，但是医师会考虑最利于长期生存的治疗模式。譬如对雌激素受体阳性的乳腺癌患者，如果告诉患者先做手术，然后再接受5年或更长时间的内分泌治疗，患者完全可以接受，但如果告诉患者先进行4-6个月内分泌治疗，观察肿瘤治疗反应，再决定是否手术，此时患者就很难接受，所以要对患者进行教育，让患者了解到第二种治疗模式的潜在优势，即新辅助内分泌治疗能够使肿瘤缩小，保存乳腺。
ACOSOG Z1031研究显示对于有保乳意向的女性患者，比较容易接受新辅助内分泌治疗，但对于肿瘤较大想做乳腺切除术的患者或是肿瘤本身很小可直接行保乳手术的患者，通常会质疑为什么要先接受内分泌治疗。此时可以采取如下方法向患者解释：如果先把肿瘤切除，然后再使用药物治疗，就无法知道药物是否对肿瘤有治疗作用，但如果先行药物治疗6个月，就可观察到肿瘤的治疗反应，有治疗反应者术后再行内分泌治疗就非常合理，因为事先已经知道肿瘤对药物反应良好。
缺少明确的指南
除了患者和医师对新辅助内分泌治疗的担心之外，新辅助内分泌治疗使用较少的原因还在于指南对新辅助内分泌治疗未做特殊强调。譬如NCCN指南中没有强调哪些患者适合新辅助内分泌治疗，只是认为激素受体阳性患者可以给予内分泌治疗，不过指南中同时也明确了芳香化酶抑制剂或他莫昔芬都可用于治疗，但对绝经后女性芳香化酶抑制剂是优选，因为有研究已经证实术前绝经后女性使用芳香化酶抑制剂治疗更有效。
术前新辅助内分泌治疗联合其它新的靶向治疗可能产生更大的治疗作用，内分泌治疗与CDK 4/6抑制剂的联合治疗前景看好，此外LIRELEI研究显示术前联合来曲唑与PI3K抑制剂taselisib治疗雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的早期乳腺癌疗效显着。
哪些患者受益
临床医师认为哪些患者适合使用内分泌治疗呢？通常辅助内分泌治疗适合局部进展期乳腺癌、老年乳腺癌或是患者身体非常虚弱不适合化疗时。术前新辅助内分泌治疗适合绝经后雌激素受体阳性、组织学分级1-2级，Ki67不足30%的乳腺癌患者，这类患者最可能获益于新辅助内分泌治疗，化疗可能并不是特别有效。对组织学分级较高、淋巴结阳性的患者则更考虑化疗。不过也有一些争议，因为化疗可轻微改善绝经后患者总生存。
最佳新辅助内分泌治疗持续时间不详
通常新辅助内分泌治疗的时间是3-6个月，这个持续时间用于很多早期临床研究。但3-6个月的内分泌治疗对部分患者可能并不充分，有研究比较了4个月、8个月和12个月的内分泌治疗，结果显示越长时间的治疗临床反应率越高。最近一项纳入33例患者的小型研究也显示，平均10个月的内分泌治疗可以达到55%的治疗反应率。
在治疗初始阶段，患者对4-6个月的内分泌治疗相对能够接受，如果4-6个月的治疗之后出现治疗反应，肿瘤退缩，此时已经能够确定内分泌治疗正在发挥作用，且患者耐受良好，无更多治疗相关副作用，此时进行更长时间的内分泌治疗患者也能够接受。
内分泌治疗同样需要密切随访
给予患者内分泌治疗之后，同样需要密切随访，每3-4周患者应就诊一次，以确定是否按照要求服药以及是否出现治疗反应。英国患者使用新辅助内分泌治疗的比例比较高，这可能与其管理机制有关，因为对诊断到治疗之间的时间有具体要求，从乳腺癌诊断到开始内分泌治疗大约只需1周时间，但手术治疗在1周时间内是做不到的。因此在政策推动下英国很多乳腺癌患者在诊断后最先选择了新辅助内分泌治疗。
ALTEENATE研究
采用新辅助内分泌治疗不但增加保乳手术机会，还允许医师评估肿瘤治疗反应。研究显示新辅助内分泌治疗后，Ki67的受抑程度是可靠的评估疗效指标，可用于指导内分泌治疗，至少适用于绝经后的乳腺癌患者。目前还未充分明确的是新辅助内分泌治疗时如何识别肿瘤耐药。
ALTERNATE研究纳入II-III期雌激素受体阳性乳腺癌患者，接受新辅助阿那曲唑、氟维司群或二者联合治疗，然后行手术和辅助内分泌治疗4.5年。患者早期接受活检评估Ki67是否受抑，如果Ki67未受抑则可能对内分泌治疗原发耐药，此时接受化疗疗效更好。这一点非常有意义，对可从内分泌治疗获益的患者无需使用化疗，对不能获益于内分泌治疗的患者就必须使用化疗。
虽然ALTERNATE研究还在进行中，但临床上已经有医师开始采用这种方法判断患者适合接受化疗还是内分泌治疗。ALTERNATE研究如果最终证实Ki67的作用，医师就可以据此识别哪些患者受益于内分泌治疗，医师在整个治疗过程中也会比较安心，不用担心内分泌治疗是否发挥作用。
最佳新辅助内分泌治疗：单药还是联合
目前可供新辅助内分泌治疗选择的用药只有三种芳香化酶抑制剂，2019年ALTERNATE研究完成后将会明确氟维司群是否疗效更优。现在的研究还要进一步明确新辅助情况下内分泌治疗与其它药物联合是否会进一步改善疗效。不过现有的研究结果是，加入依维莫司、AKT抑制剂或是PI3K抑制剂并没有改善病理完全缓解率，加入细胞毒药物也并没有产生更大的肿瘤退缩，有一点让人失望。不过加入CDK4/6抑制剂比较有前景，该药能够更好的抑制Ki67。新辅助内分泌治疗时，如果芳香化酶抑制剂单药治疗就可以很好的控制Ki67，则患者很可能不会从CDK4/6抑制剂中进一步获益，但如果单用芳香化酶抑制剂肿瘤仍有增殖表现，此时加用CDK4/6抑制剂就可明显获益，相关研究正在进行中。
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