Diabetologia：肥胖对健康不利，正常体重者也不意味着高枕无忧
2019-06-10 Heath Brothers 医咖会
过去50年里，肥胖的发病率在全球范围内呈上升趋势，已经达到了流行的程度。肥胖通常与心血管并发症有关，然而有一组肥胖患者，可能心血管并发症风险并没有增加，即所谓的代谢健康肥胖症(MHO)；而代谢不健康的人群，无论BMI如何，均有患心血管疾病的高风险。目前围绕MHO的概念仍存在争议，原因包括缺乏统一的定义和代谢健康状态的暂时性等（之前本公众号分享过：健康型肥胖，真的健康吗？）。今天要分享的这篇文章
过去50年里，肥胖的发病率在全球范围内呈上升趋势，已经达到了流行的程度。肥胖通常与心血管并发症有关，然而有一组肥胖患者，可能心血管并发症风险并没有增加，即所谓的代谢健康肥胖症(MHO)；而代谢不健康的人群，无论BMI如何，均有患心血管疾病的高风险。
目前围绕MHO的概念仍存在争议，原因包括缺乏统一的定义和代谢健康状态的暂时性等。
今天要分享的这篇文章，作者从如下五个方面进行了回顾：
MHO表型的证据；
MUHNW表型（代谢不健康的正常体重者）；
体脂分布与MHO和MUHNW表型的相关性；
代谢健康状态的变化轨迹；
代谢健康向不健康表型转化的决定因素。
最后作者表示：通过对不同代谢健康定义策略（现有/替代方法）进行系统评价，将有助于我们就代谢健康表型的共同定义达成一致；另外，将脂肪分布模式作为代谢健康和心血管风险决定因素进行评估，可以证实BMI在心脏代谢风险分类方面的不足，并可能为临床评估的一种替代方法。
除此之外，由于代谢健康和体重等具有时变性，通过对风险进行持续评估，以及更多关于从代谢健康转变为不健康表型的长期研究将会为我们提供更多的信息，并能明确影响转变的决定因素，将有助于确定预防的目标。
本文讨论了肥胖者和正常体重者代谢健康的几个方面，包括以下四个方面：
前瞻性研究中关于MHO和MUHNW表型的证据。
体脂分布模式在MHO和MUHNW中的作用。
前瞻性研究中代谢健康向不健康表型转变及其后果。
代谢健康状态转换的潜在决定因素。
MHO表型的证据
通过是否存在心脏代谢危险因素，可以对特定BMI人群进行进一步分层，因此，“代谢健康型肥胖（MHO）”一词适用于不存在心脏代谢危险因素的肥胖患者。
在这里，“健康”一词的使用意味着，与体重正常的人相比，属于MHO类别的人不会有更高的心脏代谢并发症的风险。通常研究中"代谢健康"的定义基于：
(1)代谢综合征的缺失/存在
(2)胰岛素敏感性
然而多项荟萃分析和几项最近大规模队列研究的结果并不支持MHO亚组不受心脏代谢并发症的影响(表1)。
表1：MHO和MUHNW表型在前瞻性研究中的心脏代谢并发症情况
无代谢综合征的肥胖患者最常被用来定义MHO，虽然不同研究可能定义不同，但大多数研究包括：血压、甘油三酯、HDL-C和血糖。重要的是，仅仅没有代谢综合征，并不意味着不存在风险。然而，关于更严格的代谢健康定义的研究却很少（如不存在代谢综合征的所有组分），因此代谢健康型肥胖的比例在很大程度上取决于MHO的定义。
ATP-III：46.7%
HOMA-IR：31.7%
不存在所有代谢异常：9.8%
此外，对MHO的不同定义，各种定义人群中只有部分重叠，例如，在基于胰岛素敏感性定义的MHO患者中，只有大约三分之一也被确定患有基于无代谢异常的MHO。如果考虑到个体代谢风险因素在不同研究中的定义不同，如有研究定义代谢危险因素为：有无明确的2型糖尿病/高血压/高脂血症，也有研究以各种危险因素水平来进行定义，后者确定的MHO患者比例较小，这一点就变得更加复杂。
例如，如果仅仅从MHO组中排除具有明显诊断疾病的个体，这一组将比排除临床危险因素的个体具有更高的心血管风险。目前还并没有研究表明：危险因素阈值的选择会真的影响MHO和心脏代谢并发症的风险之间的关系。总的来说，在不同研究中代谢健康定义方法的差异限制了这一研究领域的发展。
MUHNW表型
对于认定为代谢不健康的人群，无论BMI如何，均被认为是心脏代谢并发症的最高风险人群，这其中也包括正常体重的个体。根据前瞻性研究的结果显示，MUHNW个体患CVD的风险比体重正常的代谢健康个体高1.5-3倍(表1)；这一风险高于MHO患者的相对风险。
在前瞻性研究中，用来定义代谢不健康的特征在不同的BMI类别的人群中是相似的。因此，就像肥胖者一样，代谢综合征的存在主要被用来反映体重正常的人的不健康表型。然而，在有CVD事件的个体中，与超重和肥胖的个体相比，体重正常的个体中存在代谢综合征的比例要小得多。
例如，在欧洲癌症和营养前瞻性调查研究中(EPIC-CVD)，正常体重者中仅有20%的CVD病例发生在基线有代谢综合征患者中，这一比例大大低于超重(52%)和肥胖者(76%)，这表明代谢综合征对于不同BMI人群中预测CVD疾病敏感度的变异性，它的缺失不太可能排除正常体重人群的CVD风险。然而，用来定义代谢综合征的危险因素可能有助于对体重正常者的风险进行量化。
在MHO和MUHNW表型的背景下，根据BMI和代谢危险因素对个体进行明确的分类忽略了一个事实，即心脏代谢疾病与其危险因素之间的连续性。这适用于BMI以及其他决定代谢健康的因素。例如，在超重和肥胖范围内，随着体重指数的增加，患冠心病的风险不断增加。同样，随着空腹血糖值在糖尿病前期范围内(5.6-6.9 mmol/l)升高，患冠心病的风险逐步增加，而且与HbA1c升高(即使在正常范围内)之间的线性关系更密切。
体脂分布与MHO和MUHNW表型的相关性
MHO和MUHNW表型相关的研究的一个中心问题是，BMI是用来对个体进行分类的人体测量方法。虽然BMI在临床实践中得到了广泛的应用，并显示出与身体肥胖的合理相关性，但由于骨量、肌肉质量和体液对体重的贡献不同，在个体水平上可能导致分类错误。
此外，体重指数也不能反映身体脂肪的分布。相比BMI，腰围和腰臀比更能预测心血管事件，尽管这可能在不同人群中有所不同。
值得注意的是，很少有研究使用腰围等体脂分布指标来界定MHO，尽管这些指标是代谢综合征分类的一个组成部分。这可能与BMI和腰围之间的高度相关性有关：根据NCEP ATPIII标准，BMI在肥胖范围内的绝大多数人的腰围也很大(女性大于88厘米，男性大于102厘米)。根据IDF的定义，肥胖者腰围异常标准：女性为≥80厘米，男性为≥94厘米；同样BMI正常的人群中腹型肥胖者很少见。
然而，在既定的BMI人群里，包括在正常BMI人群中，腰围差异很大。根据给定的整体肥胖程度的相对脂肪分布进行分层，而非腰围的既定界限来分类，可能会更有意义(图2)，因为有研究显示：即腰围的差异与体重正常的人代谢风险增加有关，即使腰围测量在正常的范围内，而且调整BMI后，腰围与心血管死亡率的风险呈明显的线性增加。
腰围是衡量中心性肥胖的一项指标，如果根据BMI进行调整(这样保持了整体肥胖程度的可比性)，相比其他身体部位，腰围更能更好地反映腹部脂肪的积累。
然而，在肥胖和体重正常的人中，代谢异常似乎与内脏脂肪或异位脂肪(特别是肝脏中的脂肪)有关，其仅部分地反映在腹部脂肪聚集上。
遗传分析表明，脂肪营养不良与胰岛素抵抗有关，这个结果也支持代谢不健康的表型可能与有利于内脏和异位脂肪积累而不是外围脂肪沉积的体脂分布模式有关。这一现象可能特别存在于MUHNW表型中。然而，到目前为止，在MHO和MUHNW表型的背景下，不同脂肪区域(包括外周脂肪)对代谢风险的相对贡献还没有得到充分研究。
数据表明，在体重正常的个体中，大腿皮下脂肪量比肝脏脂肪与异常代谢危险因素的相关性更强，而在肥胖者中，大腿脂肪量似乎与这些危险因素基本无关。另外这些表型在诸如CVD等硬端点的代谢健康背景下的长期相关性尚未得到研究。
代谢健康状态的变化轨迹
对MHO概念的一个主要批评是，随着时间的推移，MHO的个体有可能转变为不健康的表型。这种转换将导致CVD风险的增加。队列研究发现，随着随访时间的延长，MHO亚组CVD风险升高，表明这种表型特点具有暂时性，在长达10年的后续研究证实了这一点，其中大多数研究表明，MHO人群中有三分之一至一半的人转化为不健康的表型。
在Whitehall II研究中，大约有一半MHO个体在20年内转变为代谢不健康型，在Nurse' Health研究中，这一比例更高，MHO的妇女在20年和30年后保持代谢健康表型分别只有16%和6%。
另外，有趣的是，代谢健康在正常体重个体中也是一个短暂的表型。尽管在各种队列研究中，观察到体重正常的个体中约有60%的人在10年后随访仍保持代谢健康表型，但在Nurse' Health研究中，在20年和30年后仍然保持代谢健康表型分别只有约30%和15%。
由于不同研究中对代谢健康的定义以及风险因素的度量不同，这使得跨研究比较变得困难。尽管如此，很明显，代谢健康似乎是一个暂时性的表型。这一发现意味着，通过在前瞻性研究中只考虑基线代谢健康状况，随着时间的推移，确实存在着相当大的错误分类的风险。
那么，维持代谢健康与过渡到不健康表型之间的长期风险是如何影响的呢？
目前并没有研究明确表明：持久的MHO与心血管疾病的风险无关，即使是维持很长一段时间。在Nurse' Health研究中，那些MHO表型保持20年以上的人群，在10年后随访时，与同期代谢健康和正常体重类别的人相比，仍有更高的CVD风险。
另一方面，和肥胖者一样，对于体重正常的人群，在转化为代谢不健康表型时同样也增加了CVD的风险。从代谢健康转化为不健康表型对随后CVD风险的影响也可能取决于药物治疗的有效性。例如，与2型糖尿病或高血压相比，高胆固醇血症对心血管疾病风险的危害可能较小，这可能是由于采用更有效的治疗方案降低了血液胆固醇水平(从而降低了心血管疾病风险)。
代谢健康向不健康表型转化的决定因素
对许多人来说，不论BMI如何，维持代谢健康似乎都是困难的，但向不健康表型的转变明显增加了心血管疾病的风险，由此产生的问题是，哪些风险因素引发了这种转变。从代谢健康到不健康表型的转换与较高的基线BMI或腰围，以及肥胖持续时间有关。
此外，在一项针对85名日裔美国男性和女性的研究中，从MHO向代谢不健康性肥胖的转变(MUHO)与内脏脂肪增加有关，但并未观察到与腹部皮下脂肪的增加有显着的关联。
减肥可以改善代谢风险曲线，即使在具有MUHNW表型的个体中也是如此，而且减肥很可能是降低代谢健康个体转化为代谢不健康表型风险的重要策略。
参考文献：
Diabetologia. 2019 Apr；62(4)：558-566. doi： 10.1007/s00125-018-4787-8.
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