老年原发中枢神经系统淋巴瘤患者一线大剂量甲氨蝶呤化疗后Ibrutinib维持的2期研究

研究背景

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种对化疗和放疗敏感的罕见侵袭性脑肿瘤。老年患者占所有PCNSL病例的近70%。以HD-MTX为基础的治疗相对安全，已被证明在至少四分之三的老年人口中是可行的。他们不能耐受积极治疗，预后差，中位总生存期(OS)小于2年，无进展生存期(PFS)为6-16个月。Ibrutinib是一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)的小分子，在b细胞受体信号通路中起重要作用。Ibrutinib还调节肿瘤微环境，抑制促进肿瘤细胞活化和增殖的途径，影响趋化因子和炎症细胞因子的表达。Ibrutinib可穿透血脑屏障(BBB)，在复发和难治性PCNSL中显示出活性。维持治疗已被提出作为一种替代策略，可以改善老年PCNSL患者的不良预后。

因此，在这项前瞻性2期研究中，我们研究了Ibrutinib在一线HD-MTX化疗后维持治疗是否可行，以及Ibrutinib在1年和2年PFS率方面是否能使老年PCNSL患者受益。

研究方法

这项前瞻性研究调查了Ibrutinib维持是否可行，以及Ibrutinib是否能使老年PCNSL患者获得预期的2年PFS。这是一项开放标签的2期研究，研究对象是60-85岁的新诊断的PCNSL患者，这些患者对一线高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗有部分或完全缓解。Ibrutinib维持(560mg /d)一直持续到疾病进展或无法忍受的毒性。 

研究结果

该研究招募了20名患者。表1给出了研究患者的特征。研究队列的中位年龄为72岁(范围:61-80岁)，60%的患者年龄超过70岁。所有患者均接受以HD-MTX为基础的联合诱导治疗。

Ibrutinib治疗的中位时间为12.5(2-46)个月。入组时，5例PR(25%)， 6例CRU(30%)， 9例CR(45%)。在维持治疗期间，5例维持前PR患者中有4例达到CR, 2例CRU患者获得CR。2例维持前PR转为CR的患者因年龄大未接受任何巩固治疗，2例患者接受了大剂量阿糖胞苷的巩固治疗，减少剂量为推荐剂量的50%和66%。12例患者停止治疗:5例患者因使用Ibrutinib 4个月(范围2.3-15.3)的中位时间内中枢神经系统复发(25%)。1年和2年的PFS分别为90%和72.6%，2年的OS为89%。

AE包括2例患者的感染、呕吐、恶性黑色素瘤复发、中性粒细胞减少性发热、皮肤血肿疼痛和皮疹。恶性黑色素瘤的复发发生在最后一次治疗10年后。除中性粒细胞减少热和脑毛霉菌病脓肿外，所有导致停止治疗的不良事件均为2级事件。Ibrutinib维持治疗的中位时间为13.2个月(范围5-26个月)。

两种测试剂量的中位随访时间分别为14.7和15.9个月，中位反应持续时间和无进展生存期分别为8.0和3.3个月。基于这些数据，150 mg QD被定义为RP2D。Golidocitinib作为口服制剂显示出良好的PK特性。

研究结论

该研究达到了主要终点，表明老年人对Ibrutinib维持的耐受性相当好。因此，应进一步评估Ibrutinib作为老年原发性中枢神经系统淋巴瘤的维持方案的可行性。