【知晓】肾内科医生的头脑风暴 ——“探案”法布雷

（一）处暑

      北大医院座落在北京老皇城内，是距离中南海最近的医院，老舍曾将说过：“秋天一定要住在北平，北平的秋便是天堂”。与静谧的秋日背道而驰的是医院内行色匆匆的病人，来自五湖四海，又散落四面八方。

      北大医院的肾内科在全国专科排名常年第一，这里汇集了全国各地的病人和各种疑难杂症。主治医师李阳每天都过得充实而忙碌，肾内的病情总是来势汹汹，很多时候原因错综复杂，生死一线，对临床医生而言也是严峻的考验。

（图源：千库网 ID：5955534）

      这天一早，李阳照例坐在电脑前检查着管床病人的医嘱：2床的患者今天上午出院，该给新患者打电话通知住院了。“新患者……是他啊！”看到接下来要入院的患者姓名，李阳眉头一紧。“师兄，怎么了？遇到什么难题啦？”师弟在一旁闪现，一脸八卦地问道。“嗐！”李阳瞥了师弟一眼，“是2床下午要来的患者，病情有点复杂，我还没想出个所以然来，正发愁呢。”¹

（二）立秋

      时间回到三周前的肾脏内科门诊，门外照旧还是熙熙攘攘的人群，时间已近中午，本该凉爽的秋天却有些闷热。进门的是一个30岁左右的青年，皮肤较黑，体型偏瘦，皱着眉头，表情略有些痛苦。

      “有哪里不舒服的呀？”

      “李医生，我这两年老是发烧、头痛，两只手的关节也痛，”患者道，“我老家医院的医生说我是偏头痛和关节炎，给我吃了两年的消炎止痛药，我感觉也没什么用。两个月前，我上厕所发现有泡沫尿，想着来大医院看一看，就来北京了。”

      李阳翻看着患者的病历。病历保存得很完整：无明显诱因间断头痛、发热伴关节疼痛2年余，发现蛋白尿2月余。患者诉关节疼痛集中在双侧掌指关节、近端指间关节、远端指间关节；指标显示类风湿因子持续偏高；肌酐2年间从113μmol/L升到了222μmol/L；24小时尿蛋白定量2.76g/24h。

      “慢性起病、远端关节对称性疼痛、肾脏慢性损伤，非常像类风湿关节炎（RA）引起的肾损害啊。”李阳暗自想着，又重新观察起了患者的双手，双手关节也未见肿胀、变形。李阳又问道，“您早上起床的时候有没有感觉双手手指发紧、僵硬？”

      “僵硬？我好像没有出现过这种情况。”患者挠了挠头。这一下子李阳有点发愁了，本以为是RA引起的肾功能损伤，但患者又不符合RA的典型临床表现，一时之间，如何给患者的蛋白尿和肾功能不全定因成了个问题，但毫无疑问的是，患者现在的蛋白尿和肾功能不全的问题，急需入院做进一步检查和治疗。劝说患者做好入院的准备，按下一肚子疑问，李阳叫了下一个患者的号。

（三）迷雾

      “2床新病人来了！”护士站的电话把李阳的思绪带回了病房。

      “这患者除了肾功能不全，还有不少毛病”，李阳对师弟继续介绍患者病情，“他之前还做过心电图，T波高尖、左心室高电压；头颅核磁还显示脑内多发腔隙性梗死灶，胼胝体疑似新发脑梗。”

      “嚯，左室肥厚、疑似脑梗，还有个慢性肾病，这人不简单啊！不过这些全身症状的表现也能用RA解释吧，师兄你是还有什么顾虑吗？”师弟说的没错，RA常常会表现为全身性的疾病表现。按照2010版ACR/EULAR的RA分类诊断标准，患者其实已经符合RA诊断了。但李阳的心里还是有点打鼓：患者的疾病已经持续了2年余，按理说病程并不短，直到现在都没有出现任何的关节肿胀、变形，也不见晨僵和活动后加重的典型表现，这真的足以诊断RA吗？有没有可能是别的问题引起的肾脏损伤呢？

      “镇痛剂肾损伤？”患者因为间断头痛和关节痛，2年间口服了大量的布洛芬和对乙酰氨基酚，这么大剂量的镇痛类药物服用史，确实很有可能会引起镇痛剂肾损伤。

      “但这样没法解释患者起初的头痛和关节痛啊？”又是一盆冷水。

      “一元论”应该是临床诊断时要坚持的基本思路，除非完全不能解释的病情，才会考虑合并症的情况。李阳和师弟两人头脑风暴了半天，也还是没能想出一个满意的答案。

      “不管是RA还是镇痛剂引起的肾损伤，这个患者都该做一个肾穿活检来明确。”俩人对视一眼，默契地找患者谈话去了。

（图源：千库网 ID：90543）

（四）白露

      患者这次住院，来陪床的是患者的母亲，一位朴素的中年妇女。李阳和师弟到床旁的时候，她正在擦拭床头的柜子。保险起见，李阳再次和患者确认了一下病史，“您最早是2年前出现的双手关节疼痛是吧？除此之外，没有出现过别的疼痛吗？”患者点点头，此时患者母亲在一旁附和道 “对对，手痛是这两年越来越重的，他小时候只跟我说过他脚痛。” 这一声犹如平地惊雷，李阳和师弟对视一眼，看到了彼此眼里的震惊：足部疼痛？之前可没听患者说过啊？有问题！李阳赶忙继续追问患者儿时的情况，患者母亲表示：患者小时候就对家长说过自己脚痛，但大人们看他干活也没怎么出汗，当时都觉得是小孩子偷懒，不想干农活，所以找个理由来逃避干活。少汗！可能连这位母亲自己都忽略了的一个重点！

      “您和您的家里人以前有出现过手脚疼痛的状况吗？”

      “这么一说我好像想起来，我和他姐姐以前也有过手痛，但只有在发烧之后有过那么一、两次。”患者母亲一拍脑门，“之前医院的医生有问过我们得没得过肾病，但我寻思我也没带他姐姐去看过医生，以为就是发烧导致的人不舒服”。疑似的家族史、男性表现较女性重、少汗、幼年起病的肢端疼痛、全身多器官受累……就像在一团乱麻中找到了松解绳结的那个线头，患者近三十年的病程好像一下子整齐地列在了李阳的面前：难道说，是罕见的法布雷病？法布雷病是一种X染色体连锁的遗传性疾病，由于女性通常为杂合子，带病基因被“稀释”，发病时间相对较晚且临床表现较轻；而男性患者均为半合子，发病较早且大多出现经典的临床表现，这也就解释了为什么患者是该家系中第一个被发现的。

      李阳简单给患者交代了一下他目前的病情，赶忙回到办公室为患者请了眼科和耳科的会诊。会诊结果很快就出来了：患者角膜涡状浑浊、眼底血管扭曲；左耳高频神经性听力下降。这些都进一步证实了李阳的猜想，但要确诊法布雷病，还是需要做进一步的肾活检和酶活性+底物+基因的检测。李阳再次去到病房和患者及家属沟通进行进一步的检测筛查。

      “法布雷病？那是什么病啊，从来没有听说过啊！”患者表达了极大的不解。

      “这是一种遗传代谢性疾病，整个病程是循序渐进的，它带来的损伤会像关节疼痛一样，持续地、越来越重地影响全身脏器，”李阳耐心地向患者解释道，“目前我们认为您患法布雷病的可能非常大，所以建议您做进一步的检查以明确诊断。”²

      患者此时看起来有些犹豫，李阳看了看他们母子二人朴素的穿着，又想起来他们都是普通的农民，继而向他们介绍，“法布雷病在国内是有药可治的，目前药品也已经被纳入国家医保目录了²，此外也有针对法布雷病患者的关爱项目。“

      在充分的介绍和解释下，患者最终同意进一步检查，检测结果不久后就出来了。肾活检病理电镜下显示胞浆内大量髓磷脂样小体；基因检测显示患者GLA基因上检测出1个与法布雷病相关的临床意义未明的变异；酶活性+底物结果也显示α-GalA只有0.4μmo/L/h，远低于正常值，生物标志物GL-3显著升高，证实了患者为经典型法布雷病患者！

      法布雷病是一个误诊、漏诊、延诊率相当高的疾病。患者一般在20～30岁就会出现蛋白尿，但由于病情复杂、症状缺乏特异性，临床上从出现症状到确诊往往会花费患者数十年的时间，在这漫长的的求医时间内，患者的各器官就像被看不见的蛀虫缓慢地蚀空，直到出现不可逆的改变甚至死亡。

      “真是不幸中的万幸！”李阳和师弟坐在电脑前看着患者的检查报告，不由得感叹。

      法布雷病并非是不可治的，酶替代治疗（ERT）是目前国内外指南、共识公认的治疗法布雷病的有效疗法³。FOS研究（法布雷病全球多中心登记性研究）提示，在发生不可逆的器官损伤之前，早期、及时的ERT治疗有助于保留器官功能并保护患者免受法布雷病引起的器官损伤⁴。患者此次确诊尚在疾病的相对早期，在器官发生恶化进展之前就能展开治疗。

      在规律使用阿加糖酶α（10.5mg q2w）治疗半年后，患者再次来到门诊复诊，α-GalA酶活性升高到0.6 μmo/L/h，自述肢端疼痛及头痛症状缓解，尿蛋白好转，尿微量白蛋白肌酐比（ACR）由1123 mg/g降至682 mg/g，血肌酐由222 μmol/L降至198 μmol/L，表现了较好的治疗效果。

      诊断疾病有时候就像探案，抽丝剥茧，徘徊在真相和表象之间。这一次的诊断，无疑是幸运的，但同时也给临床医生敲响警钟，对罕见病的识别和诊断能力亟待提升。越早诊断，患者的生活质量和预后都能得到改善。

参考资料：

1.北大医院 (https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20231025/content-1615595.html)

2.国家医疗保障局- YPSN202300188-阿加糖酶α注射用浓溶液（http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/8/18/art_152_11182.html）

3.中国法布雷病专家协作组.中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）[J].中华内科杂志,2021,60(4):321-330.

4.Beck M, Ramaswami U, Hernberg-Ståhl E, et al. Twenty years of the Fabry Outcome Survey (FOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry.Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):238. Published 2022 Jun 20.