A&R：干扰素基因刺激因子的增强在COPA综合征中诱导I型干扰素的产生

oatomer subunit alpha (COPA)综合征，也称为自身炎症性间质性肺、关节和肾脏疾病，是由COPA中的杂合突变引起的。该研究在一个家庭的4名患者中发现了一种新的COPA变异。通过研究这4名患者以及分析基因靶向小鼠模型的结果，阐明该变异是否以及如何引起COPA综合征的症状。

该研究对7个家庭成员进行了外周血单核细胞的全外显子组测序，并用RT-qPCR测量了外周血细胞的I型干扰素(IFN)相关的mRNA表达（包括ISG15，IFIT1，IFI44L，SIGLEC1， IFI27和RSAD2）。研究还分析了COPA突变在荧光素酶报告基因试验和Western blot等体外实验和新产生的Copa突变小鼠中的体内影响（评估方法包括免疫组化、流式细胞术、免疫荧光、western blot 和CoIP等）。

研究者在4个受影响的家庭成员中鉴定了COPA的杂合突变（c.725T>G，p.Val242Gly）。携带该突变的家庭成员IFN评分较高。体外分析显示，COPA V242G以及之前报道的致病突变增强了干扰素基因刺激物(STING)诱导的I型IFN启动子活性。Copa^V242G/+小鼠表现出间质性肺病和STING依赖性的干扰素刺激基因表达升高。在 Copa^V242G/+树突状细胞中，STING通路不是组成型激活，而是在刺激后过度激活，导致 I 型IFN产生增加。

V242G是在一个家庭的4名患者中发现的新型COPA突变。在具有V242G突变的基因靶向小鼠中出现了间质性肺病，STING途径的反应增强，导致I型IFN产生增加。通过关注STING通路的激活，引入了COPA综合征的新治疗策略。 

原始出处：

Kato, T., Yamamoto, M., Honda, Y., Orimo, T. (2021), Augmentation of Stimulator of Interferon Genes–Induced Type I Interferon Production in COPA Syndrome. Arthritis Rheumatol, 73: 2105-2115. https://doi.org/10.1002/art.41790