单一还是联用？精分治疗中的辩证之选

一、 精神分裂症的药物治疗：指南推荐 vs. 真实世界用药

精神分裂症是一种慢性、复发性和需要终身治疗的精神疾病。虽然抗精神病药物问世至今已有四十余年，仍有约1／3精神分裂症患者对抗精神病药物疗效欠佳。有研究显示，约30％ 的精神分裂症患者对足剂量、足疗程的抗精神病药物治疗缺乏反应。即使为首次发作的精神分裂症患者，也有约14％ 的患者难以获得预期的疗效。¹

药物治疗是精神分裂症综合管理过程中的重要环节。许多国家和地区都颁布了各自的精神分裂症治疗指南，并推荐以单一用药为原则。但在临床实践中，多种抗精神病药物联合治疗仍是非常普遍的现象，尤其是对于难治性精神分裂症患者，这一现象更为普遍。调查显示，全世界范围内治疗精神分裂症联合用药有增多趋势，有些机构联合用药甚至超过50％。¹

在中国，抗精神病药物联用的比例也呈增加趋势。一项全国性研究纳入全国45个医院/中心的4239例精神分裂症患者，采用横断面研究分析患者的社会人口学和临床特征（包括精神病理学、不良反应、治疗满意度、生活质量）。研究显示，在中国2002年抗精神病药物联合使用比例为26.1%，2006年为26.4%，2012年这一数值升至34.2%。²此研究还显示，中国抗精神病药物的联合使用以两种抗精神病药物联合为主。²

二、 抗精神病药物单用/联用的证据比较

支持单一用药的依据

▷ 抗精神病药物联用未带来显著疗效提升

一项2017年发表于World Psychiatry的荟萃分析结果显示，在整体症状的缓解上，抗精神病药物联用优于单用（共纳入16项研究, N=694, p=0.002）（见图1），但这种优势仅体现在开放标签研究和低质量研究中（p<0.001）。在双盲（p=0.12）及高质量研究（p=0.226）中，抗精神病药物联用并未带来显著增益。³

图1：总体症状减少森林图

▷ 非典型抗精神病药+其他药物联用也并未带来显著获益

2009年美国精神分裂症结局研究组（PORT）的建议指出，很大一部分接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者仍然表现出残留的阳性症状。锂盐和抗惊厥药被广泛用于增强对这些症状的抗精神病治疗。然而，很少有研究对这些方法的有效性进行正式的评估。⁴

▷ 药物联用存在风险

药物的联用存在风险。比如药物相互作用风险增加，不良反应增加，患者的依从性下降，循证证据有限，治疗费用增加。⁵

支持联合用药的依据

▷ 联合用药可增效

Lemer等人对接受过2~4种第1代抗精神病药或氯氮平治疗效果不佳的精神分裂症或分裂情感性精神病患者使用奥氮平和利培酮联合治疗，结果显示几乎所有患者的阳性症状均得到改善，未见明显不良反应。⁶

一项包含50人的研究，比较了氯氮平联合氨磺必利与氯氮平联合喹硫平的有效性及耐受性，结果显示，对氯氮平单药治疗效果不好的患者，两种组合联合用药对治疗均有一定疗效，其中，氯氮平联合氨磺必利更有优势。⁷

▷ 添加药物可改善抗精神病药所致催乳素升高

一项荟萃分析纳入5个随机对照试验，旨在检验辅助用阿立哌唑预防首发精神分裂症患者ap-相关的高催乳素血症的有效性和安全性。主要结果是血清催乳素水平和催乳素相关症状的降低。在5个RCT(n=400)中，对阿立哌唑组(n=197)和对照组(n=203)进行了比较。结果显示，阿立哌唑组所有患者的终点血清催乳素水平均显著降低。所有患者(5个随机对照试验，n=385;WMD:−50.43 ng/mL (95% CI:−75.05至−25.81)，p<0.00001)。女性患者(2个随机对照试验，n = 186;WMD: - 22.58 ng/mL (95% CI: - 25.67至−19.49),p < 0.00001)及男性患者(两个随机对照实验，n = 127;与对照组相比，WMD:−68.80 ng/mL (95% CI:−100.11 -−37.49)，p<0.0001)（见图2）。⁸

图2：阿立哌唑辅助用于抗精神药物诱导的高催乳素血症:终点处的血清催乳素水平(ng/ mL)和体重(kg)森林图

▷ 抗精神病药物联用优于单药治疗

2019年发表于JAMA Psychiatry的一项芬兰全国性队列研究中，纳入超过6万名精神分裂症患者，随访最长20年，以再住院风险为病情复发的指标，比较患者接受29种抗精神病药单用/联用治疗方案下再入院风险的相对高低，以风险比（HR）表示。结果显示，抗精神病药联合治疗的再入院风险较单药治疗低7%-13%（HR 0.87-0.93），氯氮平+阿立哌唑优于单用氯氮平；氯氮平+阿立哌唑优于单用阿立哌唑；奥氮平+任何LAI/氯氮平优于单用奥氮平（见图3）。⁹

图3：与氯氮平，阿立哌唑和奥氮平单药治疗相比(个体内分析)，总队列中精神疾病再住院的风险

三、临床单用/联用抗精神病药物的建议与注意事项

首发急性期患者的用药建议¹⁰

▷ 个体化选药，以抗精神病药物的疗效/有效性和不良反应为主要治疗原则，针对每位患者制定符合其个体条件的系统治疗方案。

▷ 低剂量起始，首次发作患者通常使用单一抗精神病药物治疗为原则，以治疗药物的标准剂量范围下限为起始治疗剂量。

▷ 关注不良反应，首发患者药物治疗中需要特别谨慎地权衡治疗药物所产生的可能获益及不良反应。

▷ 重视医患联盟，鼓励患者参与讨论使用抗精神病药物巩固和维持治疗的必要性、长期治疗的潜在风险与复发风险比较。

联合用药的时机和策略

2012 年WSFBP指南指出，当联合使用不同的抗精神病药物时，关于不良反应和药物相互作用的知识很有限。氯氮平合并另一种SGA(可能为利培酮)也许比单一治疗有一些优势。在某些病例中，抗精神病药物联合治疗可能是可取的，在这些病例中，应经常监测不良反应和临床反应。⁷

2013年哈佛大学南岸项目指出 ，在治疗的第四个阶段，即单药治疗(包括氯氮平单药)后仍不满意的，才考虑联合用药。联用推荐尝试增加利培酮(或者其他抗精神病药)，拉莫三嗪或ECT。¹¹

2015年 Maudsley处方指南指出，迄今尚无研究证据支持除氯氮平以外的抗精神病药联用的疗效；作为最低要求，对所有接受抗精神病药联合治疗的患者，应系统评估不良反应（包括心电图监测），并详细记录药物联用对症状的益处。¹²

添加氨磺必利治疗有可探索空间

一项12周双盲随机对照研究，纳入68例氯氮平治疗无应答的难治性精神分裂症患者，随机接受添加氨磺必利400mg/d（n=35）或添加安慰剂（n=33）治疗，随访12周，主要结局为应答（PANSS总得分下降至少20%）的患者比例，次要结局为PANSS阴性症状量表得分、社会和工作能力等。结果显示，在难治性精神分裂症患者中，相较于添加安慰剂治疗患者，氨磺必利添加治疗组患者在12周随访中有更大机会获得治疗应答 [OR 1.17 (95% CI 0.40 - 3.42)]，氨磺必利有用于氯氮平无应答的难治性精神分裂症患者的可能性（见表1）。¹³

表1：治疗12周时氨磺必利组和安慰剂组的主要结局比较

各国精神分裂症指南均推荐单一药物治疗原则，但抗精神病药物的联合使用在临床上很常见，且呈增加趋势。精神分裂症的治疗中多种药物联用能否带来显著获益有待进一步研究与思考。根据指南推荐，临床实践中首发患者应遵循单药治疗的原则；但在治疗确认“无效”后，不排除联合使用抗精神病药物。联用药物应关注药物间相互作用的风险。

参考文献：

1. 管晓波等，精神分裂症的药物联合治疗，世界临床医药，2015，36（8）：505-509

2. Li Q, et al. Antipsychotic Polypharmacy in Schizophrenia Patients in China and Its Association With Treatment Satisfaction and Quality of Life: Findings of the Third National Survey on Use of Psychotropic Medications in China ，Aust N Z J Psychiatry. 2015 Feb;49(2):129-36

3. Galling B，et al,Antipsychotic Augmentation vs. Monotherapy in Schizophrenia: Systematic Review, Meta-Analysis and Meta-Regression Analysis ，World Psychiatry 2017;16:77-89

4. Buchanan R W,et al, The 2009 Schizophrenia PORT Psychopharmacological Treatment Recommendations and Summary Statements ,Schizophrenia bulletin 2010 36(1):71-93

5. Miller AL, et al. Combination Antipsychotics: Pros, Cons, and Questions ,Schizophrenia Bulletin, 2002, 28(1): 105-109.

6. 梅其一. 精神分裂症的药物联合治疗，中华精神科杂志，2014,47(3):175-176.

7. Hasan A,et al,The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318–378

8. Zheng W,et,al. Adjunctive aripiprazole for antipsychotic-related hyperprolactinaemia in patients with first-episode schizophrenia: a metaanalysis. General Psychiatry， 2019 ,32:1-7.

9. Tiihonen J,et al,Association of Antipsychotic Polypharmacy vs Monotherapy With Psychiatric Rehospitalization Among Adults With Schizophrenia ,JAMA Psychiatry 2019;76(5):499-507.

10. 精神分裂症防治指南，第二版

11. Osser DN,et al, The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An Update on Schizophrenia, Harv Rev Psychiatry ,2013, 21 (1):18-40

12. Maudsley精神学处方指南，2015

13. Barnes T R , Leeson V C , Paton C . Amisulpride augmentation in clozapine-unresponsive schizophrenia (AMICUS) a double-blind, placebo-controlled, randomised trial of clinical effectiveness and cost-effectiveness.[J]. Health Technol Assess, 2017, 21(49):1-56.