秦叔逵教授：肝癌大国的PD-1之路，看免疫疗法如何破冰晚期肝癌治疗!
2018-12-26 佚名 ioncology
回顾免疫疗法在肝癌治疗中的发展历程，CheckMate 040是具有里程碑意义的研究，打开了晚期肝癌免疫治疗的大门。CheckMate 040是一项PD-1抑制剂——纳武利尤单抗用于晚期肝细胞癌（HCC）的I/II期剂量递增及扩展临床试验，入组患者262例（剂量递增期48例，剂量扩展期214例）。研究发现，纳武利尤单抗在晚期HCC患者中的长期生存获益、肿瘤缓解率和缓解持续时间都很出色。正是基于Ch
展今朝 CheckMate 040打开肝癌免疫治疗的大门
回顾免疫疗法在肝癌治疗中的发展历程，CheckMate 040是具有里程碑意义的研究，打开了晚期肝癌免疫治疗的大门。CheckMate 040是一项PD-1抑制剂——纳武利尤单抗用于晚期肝细胞癌（HCC）的I/II期剂量递增及扩展临床试验，入组患者262例（剂量递增期48例，剂量扩展期214例）。研究发现，纳武利尤单抗在晚期HCC患者中的长期生存获益、肿瘤缓解率和缓解持续时间都很出色。正是基于CheckMate 040研究结果，在2017年9月，纳武利尤单抗成为首个获美国FDA批准用于晚期HCC治疗的免疫肿瘤药物，为之前接受过索拉非尼治疗的HCC患者提供了新的治疗选择。
中国的肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期以及治疗策略上都与欧美国家具有高度异质性。例如HBV和（或）HCV感染是原发性肝癌发生的重要危险因素，中国70%多的肝癌患者为HBV阳性，欧美国家的肝癌病因以HCV感染、酒精性和代谢性因素为主。中国的很多患者检查出肝癌时已经是晚期，约85%的患者都丧失了手术的时机。总之，中国的肝癌诊断和治疗不能完全照搬国外的经验，我们需要自己的研究数据。
那么纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂在亚洲患者人群中是否也有同样的疗效？
存希望 纳武利尤单抗用于中国肝癌患者疗效喜人
CheckMate 040纳入了既往接受/未接受索拉非尼治疗的HBV感染/HCV感染/未感染患者，二线治疗有182例，一线治疗有80例。研究纳入近一半（85例）亚洲人群，其中中国患者占53%。2018年CSCO大会上，CheckMate 040研究中纳武利尤单抗治疗晚期HCC的亚洲队列分析进行了口头报告，更新的数据显示亚洲患者的肿瘤缓解率与总人群相当，长期生存方面也并无差别；无论患者是否伴有HBV/HCV病毒感染均能从中获益；不同PD-L1表达状态的患者都能从中获益。
客观有效率：在包含有欧美人群的总人群中，纳武利尤单抗一线治疗的客观有效率达到20%，二线治疗为14%~19%，一线二线治疗的疾病控制率都达到了54%~55%，缓解持续时间达到17个月（未接受过索拉非尼）和16.6~19个月（接受过索拉非尼）。CheckMate 040亚洲队列分析发现，接受过索拉非尼治疗的亚洲患者和总人群的治疗反应和生存率相当，二线治疗的客观有效率也是在15%左右。
客观有效率和疾病控制率转化为生存获益：在CheckMate 040研究中，一线治疗的中位总生存期（mOS）达到28.6个月，二线治疗的mOS为15.6个月（剂量爬坡组）/15.0个月（剂量扩展组）。在亚洲患者人群同样观察到长期生存，并且和总人群没有差别：mOS达到14.9个月，其中1/3（34.5%）亚洲患者经过纳武利尤单抗二线治疗后生存可超过2年，疾病稳定（SD）患者的mOS也有17.5个月。
HBV/HCV感染不影响免疫治疗的疗效：由于HBV/HCV病毒和免疫系统之间的关系较为复杂，临床医生曾担心免疫疗法会在HBV/HCV病毒携带者身上引发意想不到的副作用，比如过度免疫反应或病毒爆发。CheckMate 040研究对接受过索拉非尼治疗的HBV/HCV阳性和阴性的亚洲HCC患者的分析显示，这两种人群经纳武利尤单抗治疗后的肿瘤退缩程度无显着差异。HBV阳性和HCV阳性患者的mOS均为14.8个月，与亚洲总人群14.9个月并无明显差别；无HBV/HCV感染者的mOS为16.9个月。而且，1/3（34%）的HBV感染和1/3（38.1%）的HCV感染患者的总生存超过2年。
尽管CheckMate 040研究只有80例一线治疗的数据，由于客观有效率和生存数据等研究结果较好，在前不久，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布的肝细胞癌（HCC）的诊断、治疗和随访指南中，纳武利尤单抗已成为唯一被推荐用于HCC一线治疗的PD-1抑制剂。由于之前晚期肝癌的治疗效果非常差，亟需满足临床上存在的巨大需求，因此，纳武利尤单抗带来的20%有效率是非常难能可贵的。
在中国，最新版CSCO原发性肝癌诊疗指南也已经对免疫疗法进行推荐，二线治疗推荐了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。但由于我国是全球肝癌高发国家，占全球肝癌50%以上，加上肝癌的高异质性，因此中国指南推荐免疫疗法作为一线治疗方案，还需要更多的证据支持。
看未来 肝癌免疫治疗的前景可期
CheckMate 040研究在肝癌免疫治疗发展历程中起到了关键性作用，近几年很多免疫疗法都在开发肝癌适应症，更重要的是现在不仅应用免疫疗法单药治疗，也对各种联合方案展开探索，联合治疗是肝癌诊疗的未来发展趋势。免疫药物联合抗血管生成药物、化疗和其他免疫药物是目前研究的重点，有些试验已经看到了很好的苗头。免疫疗法与非药物性治疗方式的联合也在紧锣密鼓的研究中。
这几年，从系统化疗到分子靶向治疗再到免疫治疗以及各种不同的组合方案，肝癌治疗有了很大的进步。自从2015年CheckMate 040的初步结果被公布，短短3年的时间，晚期肝癌的治疗（特别是药物治疗）进步超过了过去30年的总和。纳武利尤单抗已在中国经治晚期非小细胞肺癌患者中获批适应症，我们期待中国肝癌患者也能尽快享受到这一创新科研成果，获得更好的临床疗效和生存预后。
注：目前，尚未有免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应症。
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