JCO：TAPUR研究：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗后线治疗HER2/3变异胆道癌的DCR达40%

TAPUR研究是一项II期篮子试验，在携带已知为药物靶点的基因变异晚期癌症患者中评估了市售靶向药物的抗肿瘤活性。研究者报告了一组ERBB2/3扩增、过表达或突变的胆道癌（BTC）患者队列接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的结果。患者纳入标准如下：晚期BTC、可测量的病变（RECIST v1.1）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分0-2分、器官功能充足、肿瘤有ERBB2/3变异以及缺乏标准治疗方案。Simon的两阶段设计以疾病控制（DC）为主要终点，根据RECIST v1.1定义为客观缓解（OR）或至少持续16周以上的稳定疾病（SD16+）。次要终点包括OR、无进展生存期、总生存期、缓解持续时间、疾病稳定持续时间和安全性。

2017年2月至2022年1月共入组29例患者，均为伴有ERBB2/3变异的晚期BTC。1例患者无法评估疗效。观察到1例完全缓解、8例部分缓解和2例SD16+，DC和OR率分别为40%（90%CI，27-100）和32%（95%CI，16-52）。15% DC率的零假设被拒绝（P= .0015）。4例患者出现至少可能与治疗相关的≥1项3级不良事件（AEs）或严重AEs：贫血、腹泻、输液相关反应和疲劳。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗符合预先设定的标准，可在伴有ERBB2/3扩增、过表达或突变的BTC患者中发现活性信号。

研究背景

胆道肿瘤（BTC）是一组异质性肿瘤，包括胆囊癌、胆管癌和壶腹腺癌。虽然BTC相对少见，但从2006年至2016年，BTC患者的全球发病率和死亡率显著上升。早期诊断的BTC患者的5年生存率为17%，但转移性疾病患者的5年生存率仅为2%。BTCs常在发现时已转移，直到最近，治疗方案还仅限于细胞毒性化疗方案。

尽管晚期BTC患者的预后逐渐改善，但此类患者的预后仍然较差。在TOPAZ-1试验中，BTC患者在吉西他滨和顺铂一线化疗的基础上加用度伐利尤单抗使中位总生存期（OS）延长至12.8个月，而对照组为11.5个月。迄今为止，二线治疗的益处微乎其微。随机ABC-06试验表明，亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂（FOLFOX）二线治疗的中位OS获益为6.2个月，而最佳支持治疗为5.3个月，并且3级毒性的发生率高。近期，BTC的基因组分析表明了一系列可作为靶点的分子变异，因此美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了用于胆管癌的FGFR和IDH1特异性抑制剂。FIGHT-202试验纳入了既往接受过治疗、不可切除的有FGFR2融合或其他重排的局部晚期或转移性胆管癌，结果表明FGFR抑制剂佩米替尼治疗后，客观缓解（OR）率为35.5%，这导致FDA在2020年加速批准该适应症。FDA于2021年批准艾伏尼布用于不可切除的局部晚期或转移性IDH1突变型胆管癌成人患者，这些患者之前接受过一线或二线全身性治疗后出现疾病进展，基于的疗效是中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，中位OS为10.3个月。Goyal等人进行了一项II期研究，结果表明OR率为42%，之后FDA于2022年批准福巴替尼用于治疗有FGFR2融合或其他重排的既往接受过治疗的不可切除的晚期肝内胆管癌（ICC）成人患者。尽管引入了这些新治疗方法，但大多数患者仍无法获得有效的靶向治疗，因为FGFR2或IDH1变异仅发生于9%-20%的BTCs，且主要发生于ICC。ERBB2/3扩增的BTCs比例相对较高，在高达19%的胆囊癌和17%的肝外胆管癌中观察到，ERBB2过表达和扩增也见于高达13%的壶腹癌。

靶向ERBB2疗法已经彻底改变了几种癌症类型的治疗。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗等单克隆抗体、拉帕替尼等小分子药物和德曲妥珠单抗等抗体-药物偶联物（ADCs）改善了患者结局，但它们的应用主要限于乳腺癌和胃癌。2023年，美国FDA批准图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗RAS野生型ERBB2阳性不可切除或转移性结直肠癌（CRC）。2021年，Javle等人报道，在MyPathway研究中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗之前接受过大量治疗的携带ERBB2扩增、过表达或这两种情况的 BTCs患者中，OR率为23%，这引发了人们对靶向ERBB2治疗该病的兴趣。SGNTUC-019是一项开放标签的II期试验，在既往接受过治疗的ERBB2阳性BTC患者中，图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗报告的OR率为46.7%。SUMMIT II期篮子试验纳入了25例接受来那替尼治疗的ERBB2突变的难治性转移性BTC患者，结果报告了20%的最佳OR率、28%的临床获益率和24%的疾病控制（DC）率。同样，DESTINY-PanTumor02试验纳入了267例接受德曲妥珠单抗治疗的ERBB2阳性子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、BTC癌、胰腺癌和其他癌症患者，并报告了37.1%的OR率。II期试验HERIZON-BTC-01在既往接受过治疗的晚期ERBB2扩增型BTC患者中对泽尼达妥单抗（靶向ERBB2双特异性抗体）进行了疗效评估，OR率为41.3%。

TAPUR（靶向药物和分析利用注册研究）是一项前瞻性、II期、实效性篮子试验，旨在在携带已知为药物靶点的基因组变异晚期癌症患者中确定市售靶向药物的抗肿瘤活性信号。这项非随机、开放标签试验旨在描述靶向治疗在其批准适应症之外的疗效和毒性。在这项分析中，研究者报告了既往接受过治疗的晚期BTC患者队列的结果，这些患者有ERBB2/3扩增、过表达或突变，使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗。

研究方法

TAPUR将一个队列定义为具有相同肿瘤基因组靶点、肿瘤类型和所接受研究治疗的一组患者。可接受的技术包括但不限于二代测序（NGS）、用于蛋白表达的免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交和显色原位杂交。为了与帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗匹配，患者必须年龄≥18岁，患ERBB2/3扩增或过表达或以下13种ERBB2致癌性突变、插入或缺失的肿瘤：G309A、G309E、S310F、D769H、D769Y、L755S、V777L、V842I、E321G、R896C、P780ins、del L755-T759和R678Q。TAPUR的这些变异是根据它们在人类实体瘤（尤其是乳腺癌、胃癌和CRCs）中的频率选择的。如果获得TAPUR分子肿瘤委员会批准，其他ERBB2/3基因变异也可接受。研究方案中没有预先设定扩增和过表达的定义，因为有多种基因组检测方法可以使患者符合TAPUR的入选标准。用于确定该队列患者的基因检测列于表1。排除标准包括既往接受过任何ERBB2抑制剂治疗，通过多门控采集扫描或超声心动图发现左心室射血分数异常，或者由疾病或合并症导致的静息呼吸困难。

表1

患者每3周接受一次帕妥珠单抗治疗，初始剂量为840 mg静脉（IV）输注超过60分钟，随后每3周1次追加剂量为420 mg静脉输注超过30-60分钟。曲妥珠单抗每3周1次，初始剂量为8 mg/kg，静脉输注超过90分钟，随后追加剂量为6 mg/kg，静脉输注超过30-60分钟。研究治疗持续至出现疾病进展的临床和/或影像学证据，或因无法接受的毒性、患者意愿或医师建议停止治疗而停药。

符合条件但未评价疗效的患者是指由于患者在治疗后影像学评估和临床疗效评估之前退出研究，因此无法获得主要终点数据的患者。这些患者的数据未被纳入疗效分析，但被纳入安全性分析。研究者在治疗开始后8周和16周时对疾病状态进行了影像学评估和临床评估，之后在患者继续治疗期间每12周进行1次评估。

采用Simon的最优两阶段设计，零假设DC率为15% vs 替代方案为35%。功率和α水平分别设置为85%和单侧10%。研究设计要求I期入组10例患者，如果DC的患者少于2例，则因无价值而永久关闭队列；否则，该队列扩展至II期，并纳入了另外18例患者。如果至少有7例DC患者，则拒绝零假设。接受至少1剂治疗的所有患者均被纳入安全性分析。

研究结果

患者特征：

患者特征见表1。2017年2月至2022年1月，22个临床中心纳入了29例符合条件的BTC患者（52%在社区研究中心纳入）。28例患者可评估并纳入安全性和疗效分析。1例患者在影像学评估前选择退出研究，无法评估疗效，仅纳入安全性分析。胆囊癌14例（48%），胆管癌12例（41%），壶腹癌3例（10%）。在12例胆管癌患者中，一半患ICC，2例患肝外胆管癌，4例未确诊。在该队列中，21%的参与者自认为黑种人或非裔美国人，10%自认为亚裔或亚裔美国人，17%的ECOG PS为2分，31%的年龄≥70岁。29例患者中，26例仅存在ERBB2变异，另外3例同时存在ERBB2和ERBB3变异。20例患者（69%）)的肿瘤有ERBB2扩增，其中包括7例有额外的ERBB2/3变异和4例有ERBB2突变。以下基因共变异也被报道：TP53（17）、CDKN2A（10）、CDKN2B（9）、SMAD4（8）、ARID1A（5）、KRAS（4）、PIK3CA（2）、ALK（1）和BRAF（1）（表1，附录表A1）。

附录表A1

疗效结果：

28例可评估的患者中，CR 1例，PR 8例，SD16+ 2例。DC率为40%（90%CI, 27-100）， OR率为32%（95%CI, 16-52）。15% DC率的零假设被拒绝（p=.0015）。11例DC患者中有5例年龄≥70岁，6例为黑种人或非裔美国人、亚洲人或亚裔美国人、非白种人西班牙语裔或拉丁裔。

获得CR的患者患胆囊癌，存在ERBB2扩增和SMAD4和TP53突变。8例PR患者中，5例为胆囊癌，2例为ICC，1例为肝外胆管癌。这8例患者中有5例仅携带ERBB2扩增，2例仅携带ERBB2突变（S310Y和S310F），1例携带ERBB2扩增和ERBB3突变。2例SD16+患者的肿瘤为携带ERBB2扩增的胆囊癌和携带ERBB2扩增、ERBB2 V842I突变、ERBB2重排（意义不明的变异）和ERBB3 D297Y突变的壶腹癌。

靶病变大小相对于基线的最佳变化百分比见图1。对于达到OR或SD16+最佳应答的患者，治疗时间见图2，对于接受随访肿瘤评估的28例患者，肿瘤负荷随时间的变化百分比见图3。CR患者的中位缓解持续时间（DOR）为71周。PR患者的中位DOR为30周（范围：4-69）。最佳反应为SD16+的2例患者，SD持续时间分别为24周（Vater壶腹）和60周（胆囊）。

图1

图2

图3

所有可评估疗效的患者的中位PFS为11周（95%CI, 8-16），中位OS为30周（95%CI, 17-49），如图4A和4B所示。

图4

安全性结果：

在纳入安全性分析的29例患者中，有4例（14%）报告了至少可能与研究治疗相关的3级治疗相关不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）(表2)。1例患者（3%）报告了输液相关反应引起的药物相关性SAE。3级AEs包括贫血、腹泻和疲劳。未观察到4级或5级AEs。

表2

讨 论

在过去10年中，已发现与特定BTC亚组一致的基因变异。到目前为止，FGFR和IDH1变异是BTCs中最好的特征型分子变异，并且已被验证为治疗靶点，因此FDA批准了FGFR和IDH1突变BTC肿瘤的靶向疗法。FDA于2020年批准了佩米替尼用于治疗胆管癌，随后批准了艾伏尼布（2021年）和福巴替尼（2022年）。

肿瘤未知疗法也获得了批准，但适用于较低比例的BTC患者，包括达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变肿瘤（见于3%-4%的BTCs），拉罗替尼和恩曲替尼治疗NTRK融合肿瘤（见于<1%的BTCs），塞普替尼治疗RET融合肿瘤（见于<1%的BTCs），帕博利珠单抗和多塔利单抗治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤，帕博利珠单抗治疗MSI-H肿瘤或肿瘤突变负荷高（TMB-H）的肿瘤。ERBB2已在乳腺癌和胃癌中进行了广泛研究，但在BTCs、CRC和非小细胞肺癌中也检测到ERBB2变异。虽然FGFR和IDH1变异在ICC中更常见，但ERBB2变异见于近20%的肝外胆管癌，这是一种需要更好治疗的疾病。本文报道的结果证实了靶向ERBB2治疗在有ERBB2变异的BTC患者中的抗肿瘤活性。

本研究纳入了ERBB2激活突变的患者，这与之前的BTC研究不同。虽然2例PR患者存在ERBB2突变且均无扩增，但DOR均相当短。有效组存在S310位点的激活突变（分别为p.S310Y和p.S310F）。有ERBB2 S310Y或S310F突变的乳腺癌患者也显示出对曲妥珠单抗的敏感性。这是一个可以通过NGS识别的独特患者亚群，值得进一步研究，因为目前尚不清楚他们是否从靶向ERBB2抗体治疗中获得了有临床意义的获益。本研究未排除有KRAS突变的肿瘤患者，但下游组成性激活可能会降低缓解率。事实上，本研究中4例携带KRAS突变的患者对治疗均无应答。

本研究结果与MyPathway研究的结果相似，MyPathway研究报告了9例ERBB2阳性BTC患者接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗后的PR率为23%。在这项TAPUR研究中，研究者观察到1例患者达到CR，8例患者达到PR，OR率为32%。本研究的毒性特征与帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的药物标签和MyPathway试验一致，MyPathway试验报告了8%的患者发生3级治疗相关AEs。此外，本研究结果优于DESTINY-PanTumor02、SGNTUC-019和HERIZON-BTC-01试验，这些试验强调了靶向ERBB2治疗对ERBB2阳性BTC患者的临床益处。

需要开展更大规模的研究来进一步验证这些发现，但鉴于ERBB2阳性BTC的发病率相对较低，而且包括帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在内的靶向ERBB2疗法已经作为2A类推荐被纳入NCCN指南，因此将所需患者数量积累到针对erbb2阳性BTC的大规模随机试验可能具有挑战性。HERB试验强调，对于这一患者人群，包括ADCs在内的较新的靶向ERBB2疗法是一种有前景的方法。事实上，Li等人对抗ERBB2 ADC恩美曲妥珠单抗的研究表明，在ERBB2突变或ERBB2扩增的肺癌患者中，OR率为51%。该研究还强调，与来那替尼联合治疗增加了突变细胞系中靶向ERBB2疗法是一种有前景的方法。事实上，Li等人对抗ERBB2 ADC的内化，并增强了ERBB2突变肺癌患者来源的异种移植物中的抗肿瘤活性。总之，TAPUR研究队列的结果表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在既往接受过大量治疗且有ERBB2变异的BTC患者中具有有意义的临床活性。

本研究有一些局限性。由于队列规模相对较小，且研究人群的构成不均匀，因此很难得出明确的结论。ERBB2和ERBB3扩增的阈值在本研究使用的不同NGS平台中是不同的，并且不同的检测平台使用不同的拷贝数增加（CNG）阈值来定义扩增。ERBB2/3扩增未被中央实验室检测证实。此外，由于TAPUR的实用性，如果证实基因扩增，则不需要进行ERBB2的IHC检测。最近的研究表明，ERBB2 IHC 3+表达的患者反应良好，因此在未来的研究中应考虑IHC表达。进一步研究CNG与临床获益之间的相关性将有助于未来临床试验的患者选择。由于晚期胆道恶性肿瘤的治疗方案有限，晚期BTC患者接受二线FOLFOX化疗的ABC-06试验报告的OR率仅为5%，因此本文描述的40%的DC率和32%的OR率非常令人鼓舞，进一步支持指南关于在BTC患者中使用靶向ERBB2治疗的建议。

参考文献：

Cannon TL, Rothe M, Mangat PK, et al. Pertuzumab Plus Trastuzumab in Patients With Biliary Tract Cancer With ERBB2/3 Alterations: Results From the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry Study. J Clin Oncol. Published online May 15, 2024. doi:10.1200/JCO.23.02078