最大规模研究：HER2+晚期食管/GEJ癌患者脑转移风险高，曲妥珠单抗治疗改善生存

脑转移（BRM）在胃食管癌中并不常见。因此，BRM的临床病理和分子决定因素及其对临床结局的影响仍不完全清楚。本研究回顾性分析了2003-2021年美国约翰霍普金斯大学收治的晚期食管/胃食管交界处（E/GEJ）癌患者的临床病理数据，评估了临床和分子特征与BRM发生之间的关系，特别关注HER2过表达。研究还评估了生存结局和至BRM发生的时间。

研究纳入了515例晚期E/GEJ癌患者。食管原发灶占78.3%，腺癌占82.9%，HER2阳性占31.0%。在整个队列和HER2+亚组中，BRM的累积发生率分别为13.8%和24.3%。HER2过表达与BRM风险增加相关[比值比2.45；95%置信区间（CI）1.10-5.46]。在初次诊断为BRM时，50.7%的患者有孤立性脑部病变，11.3%的患者无症状。在BRM患者中，HER2+状态与较长的BRM发病中位时间相关（14.0 vs 6.3个月，P＜0.01），一线全身治疗改善了中位无进展生存期（风险比0.35，95%CI 0.16-0.80）和中位总生存期（风险比0.20，95%CI 0.08-0.54）。HER2过表达确定了一种与BRM风险增加显著相关的胃食管癌分子亚型，但BRM发病较晚和生存改善可能反映了中枢神经系统渗透性靶向HER2治疗的影响。无症状和孤立性脑部病变的发生率提示，HER2+患者的脑部监测值得进行前瞻性研究。

• HER2过表达的E/GEJ癌患者，BRM风险增加；

• 曲妥珠单抗治疗可改善伴有BRM的HER2+ E/GEJ患者的临床结局；

• 孤立性/无症状BRMs的发病率提示应加强监测。

研究背景

胃食管癌脑转移（BRM）并不常见，但会导致不良预后和严重的症状负荷。胃食管癌中BRM的累积发病率估计为约1%-13%，但临床数据有限，而且由于脑影像学检查并未常规作为标准临床实践或临床试验筛选的一部分，因此可能不能充分反映BRM的真实发病率。虽然HER2过表达被认为是BRM的潜在驱动因素，但胃食管癌中BRM的临床病理和分子决定因素及其对临床结局的影响尚不完全清楚。

虽然HER2过表达对BRM相对风险和BRM患者生存期的影响尚不确定，但数项研究表明，HER2过表达在有BRM的胃食管癌患者中富集。相反，已充分证明乳腺癌中HER2过表达与BRM风险增加相关，并且靶向HER2的全身性治疗对中枢神经系统（CNS）有效。约20%的胃和胃食管交界处（GEJ）腺癌和高达32%的食管腺癌发生HER2过表达或扩增。在HER2过表达的胃腺癌和GEJ腺癌患者中，ToGA试验确定HER2可作为曲妥珠单抗改善缓解率和总生存期（OS）的预测性生物标志物。然而，该研究排除了有BRM证据的患者。同样，关于原发肿瘤的解剖位置、组织学和程序性死亡受体配体1（PD-L1） 作为BRM潜在危险因素的作用的数据也有限。因此，研究者试图评估晚期食管(E)/GEJ癌患者中BRM的临床和分子决定因素，重点关注HER2过表达、靶向HER2治疗和相关临床结局。本研究对原发肿瘤样本进行HER2状态评估。HER2阳性定义为免疫组织化学（IHC）3+或IHC 2+且荧光原位杂交（FISH）阳性。HER2阴性定义为IHC 0-1+或FISH阴性。PD-L1表达（IHC）通过综合阳性评分（CPS）来衡量。

研究结果

本研究共纳入515例晚期E/GEJ癌进行分析。表1显示了整个队列患者的人口统计学特征和临床特征。患者平均年龄为62.6±11.1岁，大多数为白种人（88.2%）和男性（81.2%）。绝大多数患者为原发性食管癌（78.3% vs 21.7% GEJ）和腺癌（83% vs 17%鳞状细胞癌）。在整个队列和HER2阳性亚组中，BRM的累积发生率分别为13.8%和24.3%。226例（43.9%）患者可获得HER2状态，其中70例（31%）为HER2阳性。

表1

值得注意的是，整个队列包括200例（38.8%）在曲妥珠单抗广泛作为转移性胃癌标准治疗之前确诊的患者（美国食品药品监督管理局于2010年10月20日批准）。正如预期的那样，这200例患者中的绝大多数（87.5%）没有接受任何HER2检测，另外已知HER2状态的25例患者中，只有3例为HER2阳性（19例为HER2阴性），这3例患者均无任何累积BRM。

HER2过表达与BRM相关：

腺癌和HER2过表达与BRM风险增加相关[分别为，比值比（OR）3.03，95%CI 1.18-9.94；OR 2.45；95%CI 1.10-5.46]。在简单逻辑回归中，研究者未发现原发肿瘤位置（GEJ和食管）与BRM之间有任何关联（OR 0.55；95%CI 0.27-1.11）。

BMR患者的临床特征：

在71例BRM患者中，53.5%的患者在IV期诊断时出现BRM，50.7%的患者有孤立性脑病灶，21.1%的患者有局限性BRM（≤5个病灶），26.8%的患者有多转移性BRM（＞5个病灶）（表2）。在16.9%的BRM患者中观察到软脑膜癌病。大多数BRM患者（87.3%）出现神经系统症状，8例（11.3%）为无症状偶然诊断为BRM。在基线时未发生BRM的患者中，HER2+患者的BRM发病时间比HER2阴性患者延迟[14.0个月（IQR 13.0-24.5个月）vs 6.3个月（IQR 4.5-10.8个月）；P 0.0032（图1）]。与整个队列一致，这些HER2+患者中的绝大多数[10/11（90.9%）]接受了靶向HER-2治疗。当将分析仅限于在BRM发生前接受过靶向HER2治疗的HER2+患者时，至BRM发生时间的差异显著性进一步加强[18.5个月（IQR 13.3-24.6 个月）vs 6.3个月（IQR 4.5- 10.8个月）；p=0.0018]，这与曲妥珠单抗可能的CNS疗效一致。在有可评估的BRM病理结果的30例患者中，只有2例进行了HER2检测，并且这两个病例均与原发HER2+肿瘤一致。

表2

图1

在已知HER2状态的BRM患者中，HER2+肿瘤比例较高（17/35，48.6%）。HER2+患者最常见的临床表现为局灶性神经功能缺损（29.4%），其次为头痛（17.6%）、精神状态改变/意识错乱（17.6%）、癫痫发作（17.6%）和恶心/呕吐（5.9%），与HER2阴性的BRM患者无明显差异。在这一BRM队列中，17例HER2+患者中有8例（47.1%）积极接受全身治疗，其中所有患者均在接受靶向HER2治疗（曲妥珠单抗）。对于有BRM的HER2阴性患者，18例患者中有7例（38.9%）在BRM诊断时正在积极接受全身治疗（非靶向HER2治疗）。确诊BRM后，HER2+组所有患者均接受局部治疗[如手术、立体定向放射外科（SRS）、全脑放疗（WBRT）]，其中8例（47.1%）患者继续或开始接受曲妥珠单抗治疗。对于HER2阴性亚组，72%接受了局部治疗，11例患者（61.1%）继续或开始全身治疗（非靶向HER2治疗）。

靶向HER2治疗对生存的影响：

在本研究中，绝大多数HER2+患者接受了靶向HER2治疗（总体队列中86.8%，BRM亚组中88.2%），通常使用曲妥珠单抗作为一线治疗，之后可能使用其他HER2药物。为了推断靶向HER2治疗对BRM E/GEJ患者的生存影响，研究者评估了OS、一线全身治疗PFS和颅内PFS（表3）。在BRM患者中，HER2阳性患者与HER2阴性患者相比，OS（25.5个月vs 9.9个月；HR 0.20，95%CI 0.08-0.54；图 2 A）和一线全身性治疗的PFS（8.3个月vs 3.1个月；HR 0.35，95%CI 0.16-0.80；图 2 B）均有所改善。在比较颅内PFS时，HER2状态可评估的BRM患者亚组排除了通过HER状态评估颅内PFS的可能性。

表3

图2

此外，HER2过表达（扩展到靶向HER2治疗）似乎也消除了已知与BRM相关的不良预后。在本队列中，与无BRM的患者相比，有BRM患者的OS在数值上有所改善（14.7 vs . 8.7个月，HR 0.76, 95%CI 0.58-1.02, P=0.06），并且Kaplan-Meier曲线直到约24个月时才清晰分离。然而，考虑BRM和HER2状态的多变量cox回归分析阐明，这一意外的生存优势主要是由HER2状态驱动，而不是由BRM驱动（HER2 HR 0.52，95%CI 0.36-0.74；BRM HR 0.99，95%CI 0.63-1.55；P<0.001）。在整个队列（有或没有BRM的患者）中也看到了靶向HER2治疗对E/GEJ癌患者有利的生存影响，因为HER2过表达的患者显著改善了OS（P<0.001）。

讨 论

在这项回顾性分析中，研究者确定HER2过表达是E/GEJ癌的一种分子亚型，与BRM风险增加显著相关。研究者还描述了BRM患者的重要临床特征，包括至BRM发病的时间，以及无症状和孤立性脑部病变的显著发生率（可能低估，因为部分未常规进行脑部监测）。此外，研究者观察到HER2过表达定义了预后较好的BRM亚组，在接受以曲妥珠单抗为基础的治疗时，该亚组发生BRM的时间较晚，生存改善。据研究者所知，这是全面研究HER2过表达和靶向HER2治疗对E/GEJ癌BRM患者临床影响的最大规模研究。综上所述，本研究结果表明，中枢神经系统渗透性靶向治疗对HER2+ E/GEJ癌很重要，对HER2+患者的常规脑部监测值得进行前瞻性研究。

本研究为证明HER2过表达与E/GEJ癌患者的BRM相关提供了证据。虽然生物学基础仍不确定，但HER2+肿瘤可能对CNS有偏好或选择性趋向性。HER2+乳腺癌临床前模型提示，这可能是通过CXC趋化因子受体4及其配体、基质细胞衍生因子1α或原肌球蛋白相关激酶B协同信号传导的趋化性来介导的。或者，HER2+ E/GEJ癌症中BRM患病率的增加可能在很大程度上表明靶向治疗改善了生存期，从而使中枢神经系统外的疾病得到更持久的控制。事实上，在本研究中，HER2+患者与非HER2+患者相比，OS改善，BRM发生时间较晚。由于在HER2靶向治疗时代之前，HER2过表达被广泛认为是一种不良预后生物标志物，因此本研究的HER2+亚组的临床结局改善更多地反映了曲妥珠单抗为基础的治疗，而不是惰性分子亚型。

曲妥珠单抗治疗乳腺癌的颅内疗效已有报道，但目前尚缺乏曲妥珠单抗治疗胃食管癌的中枢神经系统活性的临床数据。作为一种185-kDa的单克隆抗体，曲妥珠单抗的CNS渗透性被认为受到一定程度的限制，尤其是在血脑屏障完整的情况下。本研究表明，曲妥珠单抗确实对E/GEJ癌BRM有活性。虽然样本量小而无法对BRM诊断后的颅内PFS和OS进行有意义的比较，但研究发现（i）HER2过表达的BRM患者的生存期延长，（ii）HER2+患者的BRM发病时间延迟，（iii）即使在存在BRM不利的情况下，HER2+患者的生存期相似，与曲妥珠单抗在预防和治疗BRM方面的有效性强烈一致。图卡替尼和德曲妥珠单抗等较新的靶向HER2疗法在乳腺癌中显示出有前景的颅内疗效。随着这些药物被用于治疗胃食管癌，证明它们对HER2+胃食管癌患者的CNS活性将具有重要意义。

最后，在本队列中，无症状（11.3%）和孤立性（50.7%）脑部病变的患病率可能偏低，因为常规脑部监测目前并不是标准治疗，其真实患病率可能高达30%。早期发现BRM可能为HER2+胃食管癌的局部治疗提供机会，从而进一步改善预后。

本研究有几个需要考虑的局限性。作为一项单中心回顾性研究，患者是从机构癌症登记处连续识别的，这包括固有的观察偏倚，包括患者转诊模式，这可能限制了结果的普遍适用性。本分析还受到随访缺失和其他临床病理数据（例如HER2和PD-L1/CPS IHC）的限制。具体而言，鉴于现有PD-L1/CPS数据有限，研究者无法确定PD-L1表达对BRM患病率的影响以及与HER2状态的潜在交互作用。此外，未对IHC或FISH进行集中审核，可能引入变化的技术来源。最后，在BRM患者中，通常仅根据原发肿瘤中的HER2过表达来确定HER2状态，因此原发和转移性脑部位之间的不一致性可能成为混杂因素。但研究者注意到，在本研究中，检测了原发和脑部标本的两例患者的HER2状态是一致的。

HER2过表达确定了一种与BRM风险增加显著相关的食管/GEJ分子亚型，但BRM发病较晚和生存改善可能反映了有效的、渗透中枢神经系统的靶向HER2疗法的影响，而不是本质上惰性的肿瘤生物学。无症状和孤立性脑部病变的发生率提示我们有机会前瞻性评估强化脑部监测和早期局部治疗干预，从而可能延长靶向HER2疗法对疾病的控制。综上所述，本研究结果强调了在HER2+ E/GEJ癌中，积极的CNS全身治疗和提高BRM警惕的重要性。

参考文献：

Liang, K et al. “Clinical features and outcomes of advanced HER2+ esophageal/GEJ cancer with brain metastasis.” ESMO open, vol. 9,1 102199. 9 Dec. 2023, doi:10.1016/j.esmoop.2023.102199