洪雷教授：肺癌诊疗以精准为“先”，整合为“上”

根据GLOBOCAN 2020癌症发病率和死亡率的统计，2020年在新增的230万例癌症患者中，肺癌的占比排名第二，约占整体人群的11.4%，其死亡率排名第一，约占整体死亡人数的18%，是名副其实的癌症相关死亡的最常见原因^[1]。依据GBD 2019 数据库，我国1990-2019年，中国女性、男性以及总体人群肺癌发病率和死亡率的变化均呈逐渐上升的趋势，总体人群发病率的平均年度变化百分比（average annual percent change，AAPC）值为 1.176%，死亡率的 AAPC 值为 0.786%，是“负担”最为严重的癌种^[2]。

自2011年 “迈向精准医学”倡议的提出至今，精准之概念已渗透至肺癌诊疗的各环节。人工智能、大数据、新药研发以及临床试验如火如荼的开展，令我们对肺癌的认识逐步深入，患者的分类也愈加精细，专业性得到了深入发展。但与此同时我们也看到了一种现象，专科医生其对自己的专业极为熟悉，但对其他领域了解不深。因此整合这些“不平衡”迫在眉睫。”

精准篇

1 精准筛查

低剂量螺旋CT（LDCT）与人工智能的结合是近几年肺结节筛查的“亮点“。面对肺结节筛查率的增高，准确而且非侵入性的检测方式成为研究的“热点”。肺结节“甲基化液体活检+CT影像学AI ”联合诊断模型即PulmoSeek plus，结合了机器学习、人工智能等技术，可实现对肺部影像进行自动化处理和分析。其总体灵敏度为 0·98 (0·97-0·99)，排除肺癌的固定特异性为 0·50。早期肺癌（0 期和 I 期）的高灵敏度保持在 0·98 (0·96-0·99)，5-10 mm 结节的灵敏度保持在 0·99 (0·96-1·00)。值得一提的是，该模型可以减少 89% (105/118) 的不必要手术和 73% (308/423) 的延迟治疗^[3]。

2 精准全程管理

基于驱动基因突变状态的精准医学是目前肺癌患者的系统治疗模式。二代测序（NGS）是一个强大的分子诊断平台，通过液体活检还能够以无创的方式对肺癌进行动态监测和全面分析。NGS检测有助于患者的全程管理，包括癌症筛查、诊断和治疗的各个方面，为肿瘤动力学、治疗反应、MRD检测和耐药性机制的出现提供有价值的信息。现有数据表明，通过序列和多基因检测，不但可以延长患者生存，使NSCLC患者的1年生存率分别从51%增加到60-68%和71-80%，5年生存率从2%增加到5-7%和13-19%，它还可以令治疗相关AE的总数随着测序和多基因检测而减少。而这一改善的趋势在我国尤为明显，这可能得益于靶向突变（尤其是EGFR）的检出率更高，并且治疗方法明确有效^[4]。

ctDNA的变化，如片段大小和浓度的动态变化，可以预测治疗反应。TATIN研究是一项前瞻性研究，通过对一、二代EGFR-TKI治疗失败后接受奥西替尼治疗的患者ctDNA的评估发现， ctDNA监测可以在影像学进展前8周确定耐药。另一项前瞻性研究还发现，ctDNA监测确定疾病进展可早于影像学进展的中位时间是118天^[5]。

MRD的概念起源于血液系统恶性肿瘤，并逐渐扩展到实体瘤。MRD表示切除或完全缓解后通过液体活检检测到的癌症衍生分子异常，可能导致癌症的复发和转移。NGS可以帮助检测最少量的克隆肿瘤细胞或肿瘤衍生分子物质，以评估患者治疗后的残留肿瘤状态。为临床治疗的时机提供帮助，并筛选出潜在治愈的患者^[6]。

3 新药涌现，百舸争流

在过去的二十年里，由于对分子病理学和肿瘤免疫学的理解取得了重大突破，肿瘤的治疗取得了重大进展。从以铂类为基础的化疗年代，到IPASS研究开启精准之门，在随后时间里针对ALK、ROS1、KRAS、MET的药物不断涌现。2000年至2005年间，有三种药物获得批准，包括两种细胞毒性药物，多西他赛和培美曲塞，以及首批靶向药物之一厄洛替尼。在随后的5年中，批准了三种靶向制剂。2011年至2015年间，获批的靶向药物数量从三种增加到五种。自2015年以来，检查点抑制剂（CPI）已成功引入癌症治疗。CPI从转移性NSCLC的二线治疗开始，但很快将其范围扩大到NSCLC的一线治疗、联合策略、广泛期小细胞肺癌癌症（SCLC）和早期NSCLC。所有这些新的治疗方法都显著提高了生存率^[7]。Dato-DXd是一款靶向TROP2的ADC，它是NSCLC领域首个且唯一报道III期研究结果的ADC药物。TROP2在实体瘤中广泛表达，有研究显示，TROP2在100%的鳞状细胞癌（n=72）和93.9%的腺癌（n=181）肿瘤组织样本中表达，这使其成为ADC可结合的非常有吸引力的抗原。

整合篇

整合医学，旨在将各领域最先进的知识理论和临床各专科最有效的实践经验分别加以整合，使之成为更加符合、更加适合人体健康和疾病治疗的医学体系。真正实现从看“病”到看“病人”的转换。

1 整合认识

恶性肿瘤患者是一类特殊人群，他们经历着疾 病和治疗的双重痛苦，却要面对不可治愈的残酷事实。从患病伊始，他们不断经历着各种负性事件的 刺激，而对疾病、治疗的认知却存在偏差。2010年Temel JS等的研究发现转移性NSCLC患者确诊后随即早期介入姑息疗法可改善患者的生活质量，改善情绪并提高生存期。这样的研究告诉我们，肺癌的治疗不仅仅局限于对疾病诊断的精细和治疗方案的选择，针对患者本身的关注和处理同样重要。在临床操作层面，我们需要整合治疗的目标，重新认识肺癌治疗中的药物治疗、症状管理、宣传教育、功能锻炼/补偿、护理等方方面面，以建立“全人”的诊疗模式。

2 整合资源

多学科整合诊疗（MDT to HIM）即组建多学科整合诊治团队，制定个体化整合诊治方案，并最终实现最优化的整合诊治效果。医院设立的众多科室如何协同诊疗是一门“学问”。让专业 “物尽其用”，需要设立可行的诊疗流程并建立”有资格、有能力、有理想、有担当“的诊疗团队。

3 整合技术

许多技术疗法对于症状的控制和管理具有潜在的作用，比如运动疗法、音乐疗法、针灸等等。这些方法不仅关注了躯体症状的改善，还通过治疗过程的沟通、互动有针对性地改善患者情绪、心理层面的不适，是亟需与临床工作进行整合的治疗方式。

以音乐治疗为例。2023年，中国抗癌协会的中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）正式将音乐治疗纳入治疗方法之一，为音乐治疗在医学领域的应用打开了大门。该诊疗指南不仅讲述了音乐医用、音乐干预以及音乐治疗的区别，并详细描述了九级阶梯式音乐干预体系的流程和细节。值得注意的是，该干预体系的前三个阶梯干预是可以由医务人员去完成的，这是音乐治疗这一技术与肿瘤治疗整合迈出的“一大步“，也必将为医务人员开展音乐这一艺术治疗方式带来引领的作用。

概而言之，肺癌诊疗，精准为“先”，整合为“上”。精准为治疗带来希望，整合为患者带来质量，人文为医学带来光亮。

参考文献

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. 

[2]李翔,高申.1990-2019年中国居民肺癌发病,患病和死亡趋势分析[J].中国慢性病预防与控制, 2021, 29(11):6

[3]He, J, Wang, B, Tao, J, et al. Accurate classification of pulmonary nodules by a combined model of clinical, imaging, and cell-free DNA methylation biomarkers: a model development and external validation study. Lancet Digit Health. 2023; 5 Lancet Digit Health. 

[4]Hofmarcher, T, Malmberg, C, Lindgren, P. A global analysis of the value of precision medicine in oncology - The case of non-small cell lung cancer. Front Med (Lausanne). 2023; 10 Front Med (Lausanne).

[5]Qiu, T, Zhi, X, Ren, S. Recent advance of next-generation sequencing in patients with lung cancer. EXPERT REV MOL DIAGN. 2023; 23 EXPERT REV MOL DIAGN.

[6]Pan Y, Zhang JT, Gao X, et al. Dynamic circulating tumor DNA during chemoradiotherapy predicts clinical outcomes for locally advanced non-small cell lung cancer patients. Cancer Cell. 2023 Oct 9;41(10):1763-1773.

[7] Rittmeyer, A, Schiwitza, A, Sahovic, L, et al. Update on recent key publications in lung oncology: picking up speed. EUR RESPIR REV