预防移植后复发，过继性细胞免疫疗法—供者淋巴细胞输注知多少？

供者淋巴细胞输注(DLI)技术是一种过继性细胞免疫疗法，将正常供者来源的外周血淋巴细胞输注到患者体内以诱导移植物抗肿瘤(GVT)效应，继而彻底清除患者体内残留的白血病细胞,用以治疗复发。

1990年Kolb等首先报道DLI治疗移植后复发的慢性髓细胞白血病(CML)，其中3例患者均达到完全细胞遗传学缓解。DLI治疗移植后复发逐渐取得了肯定的疗效。

不过，DLI可引起骨髓造血功能障碍并由此造成重症感染和输注相关移植物抗宿主病(GVHD)等。其中，骨髓抑制机制是供者淋巴细胞对正常宿主造血细胞的破坏所致，数据显示发生率为18%~50%,，2%~5%症状持久；DLI后GVHD发生率高达49%~91%，相关死亡可达20%！而由于骨髓抑制、GVHD及免疫抑制剂的应用等，感染发生率也较高。这些都严重影响了DLI的疗效。

另外，DLI回输时的疾病状态及肿瘤负荷显著影响DLI反应率及患者生存率，一方面，许多研究致力于改进DLI方案减少相关死亡的发生而保留其GVL效应；另一方面，相对于复发后予以治疗性DLI，抢先性DLI或预防性DLI被逐渐应用于临床。

由于DLI相关GVHD与输注的T淋巴细胞数量有关，有学者采用长间隔逐渐增加剂量的淋巴细胞输注，进行改良减少不良反应的发生。

传统DLI直接输注未动员的供者外周血淋巴细胞，研究者发现由G-CSF动员的外周血细胞（PBSC）富集了更多的CD34+、CD14+细胞，PBSC含有更多的Ⅱ类细胞因子和其T细胞增殖能力的下降、共刺激分子的下调均提示PBSC较DLI更少地引起急性GVHD的发生。

因此，粒细胞集落刺激因子动员的外周血干细胞采集物输注(GPBSCI)在保留淋巴细胞免疫活性的同时降低了治疗相关死亡率，大大改善了DLI的临床疗效。

体外处理供者T细胞包括去除CD8+细胞、去除调节性T细胞、选择性去除CD4+幼稚T细胞而保留CD4+记忆T细胞、输注自然杀伤(NK)细胞、输注次要组织相容性抗原(mHA)特异性T淋巴细胞等。

DLI一般于化疗药物停止2~3个半衰期后输注，北京大学血液病研究所输注G-CSF动员后的外周血造血干细胞有核细胞剂量为1×10^8/kg，也可选择递增式输注等方式。治疗性DLI后短期应用免疫抑制剂可预防重症GVHD发生。研究发现DLI后采用MTX预防急性GVHD比用CsA可以更好保留GVL效应。

另外，相对于复发后输注治疗性DLI，在疾病负担较低时更早地给予DLI可在显著血液学复发前增强GvL效应，因此抢先性DLI或预防性DLI越来越受到重视。

预防性DLI的概念最早来源于去T细胞(TCD)移植，近年来多被非清髓移植或减低预处理剂量移植采用而利用其GVT作用。

一般情况下，在给予预防性DLI时CsA尚在应用中，DLI时将CsA调整至有效浓度。DLI后CsA的应用时间因移植类型（同胞全相合移植或haplo-HSCT）、DLI距移植的时间、输注细胞种类（G-CSF动员与否）而有所差异。

• 移植前处于难治/复发状态的患者在移植后早期进行预防性DLI，随后在MRD和GVHD指导下进行多次DLI；

• 移植前处于缓解状态的患者移植后依据MRD的监测指导是否进行抢先干预DLI；

• 对血液学复发的患者进行化放疗结合治疗性DLI，随后根据MRD和GVHD进行多次DLI的策略。

参考资料：

1.王昱.供者淋巴细胞输注防治异基因造血干细胞移植后复发[J].临床血液学杂志,2017,30(09):669-672.

2.杨露欣,谭亚敏,施继敏,赵妍敏,余建,胡永仙,来晓瑜,黄河,罗依.高危急性白血病异基因造血干细胞移植后行预防性改良供者淋巴细胞输注的疗效及安全性分析[J].第三军医大学学报,2019,41(23):2267-2271.