柳光宇教授：临床病理及多基因检测模型助力ER阳性早期乳腺癌的个体化治疗决策
2017-12-08 佚名 ioncology
随着病理、基因等肿瘤生物学信息的日渐丰富，如何综合分析此类信息以提高乳腺癌诊治及预后评估水平，成为近年来部分肿瘤学家思考的问题。利用多基因检测参数或者临床病理参数来建立预后或预测的数学模型已成为HR＋早期乳腺癌个体化临床决策的重要参考工具，例如已在临床推广应用的oncotypeDX（21基因）以及PEPI score（初始内分泌治疗预测指数）。
随着病理、基因等肿瘤生物学信息的日渐丰富，如何综合分析此类信息以提高乳腺癌诊治及预后评估水平，成为近年来部分肿瘤学家思考的问题。利用多基因检测参数或者临床病理参数来建立预后或预测的数学模型已成为HR＋早期乳腺癌个体化临床决策的重要参考工具，例如已在临床推广应用的oncotypeDX（21基因）以及PEPI score（初始内分泌治疗预测指数）。
研究一
[GS6-01] Integration of clinical variables for the prediction of late distant recurrence in patients with oestrogen receptor positive breast cancer treated with 5 years of endocrine therapy
研究介绍
该研究将ATAC试验中HR+经5年内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者（N=4735）作为训练集，建立CTS5预后模型。CTS5的评分基于淋巴结分期、肿瘤大小（一维及二维，＜30mm）、组织学分级及年龄等基本临床病理信息。主要研究终点为LDR。
研究结果显示：CTS5对于LDR有较好预测价值（HR=2.47[95%CI 2.24-2.73]，P＜0.001)，且其价值高于Cuzick等人建立的0-10年CTS模型。同时，该研究将BIG1-98研究中HR+经内分泌治疗后的绝经后乳腺癌患者（N=6711）作为验证集验证了该模型的有效性(HR=2.07[95%CI 1.88-2.28]，P＜0.001)。
CTS5将患者分为低危（＜5%的5-10年DR风险）、中危（5-10%）、高危（＞10%）。在训练集中，43%的患者为CTS5低危；其5-10年LDR率为3.6%（95%CI 2.7-4.9）。而进一步亚组分析发现，淋巴结阴性的患者中有63%的确属于低危，LDR率为3.9%（2.9-5.3）；在淋巴结1-3枚转移的患者中，也发现有24%为低危，LDR率仅为1.5%（0.5-3.8）。
点评
约50%的HR阳性乳腺癌复发出现在5年内分泌治疗完成之后。对于这部分病人，怎样预测其迟发性远处复发（late distant recurrence，LDR）风险并对需要延长内分泌治疗的患者进行后续管理一直是一个有争议的难题。OncotypeDX（21基因）、Endopredict等基因检测工具加速了HR+/HER2-乳腺癌患者的个体化治疗的进展，使部分患者豁免辅助化疗；但同时发现其对5-10年远处转移的预测不及对0-5年来得准确，预测结果的一致性也不理想[1]。
也有研究显示，首次远处转移发生在5年内和在5-10年后其复发后生存率是不同的，而影响这两种远处转移模式的因素也有所不同，内分泌治疗的继发性耐药可能对后者发挥更主要的作用[2]。21基因对预测远期转移的效果很大程度上受ESR1突变等继发性内分泌耐药机制的影响[3]，但一些传统的、更容易获得的临床病理学指标反而可能更适合用于5-10年远处转移或复发的预测。所以本研究所关注的临床视角选得非常好，不仅有创意，而且容易被临床推广。
另外值得注意的是该研究的统计数据来自两项本专业人士都耳熟能详的大样本RCT研究，其中利用ATAC试验的数据作为建模的训练集，而利用BIG1-98的数据再作为验证集来加以验证，从而极大提高了研究结果的可信度，尽管在CTS5中危及高危人群的界定仍需进一步优化。
随着既往支持和不支持延长内分泌治疗循证医学证据的相继涌现，在临床工作中，我们常常会面临是否应该延长内分泌治疗的两难选择，尤其是对于淋巴结阴性和淋巴结1-3枚转移的人群。该研究结果会有助于我们筛选出最可能从5年辅助内分泌治疗后延长治疗中获益的人群。
研究二
[GS6-04] The EndoPredict score predicts residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and after neoendocrince therapy in HR+/HER2- breast cancer patients from ABCSG 34
研究介绍
目前临床上对于HR+/HER2-患者的新辅助降期是采取化疗还是内分泌治疗，通常是依据患者的绝经状态（或年龄）以及初诊空心针穿刺所提供的肿瘤分级和ER、PR、Ki-67等免疫组化指标。在既往的研究中EndoPredict被证实是一种通过检测增殖、ER通路相关基因的表达水平来评估HR+患者远期预后的多基因预测模型。而本研究旨在验证EndoPredict对于HR＋／Her2-患者新辅助化疗或内分泌治疗疗效的预测价值，以期拓展该模型的临床应用范围。
本项回顾性验证分析的250例HR＋／Her2-患者的样本均来自一项已经终结了的Ⅱ期新辅助随机对照试验——ABCSG－34（新辅助治疗中加减MUC1抗原特异性乳腺癌疫苗，研究结果为阴性，Singer CF F，et al. Abstracts from the 39th Annual SABCS，2016）。根据该研究的预先设计，对所有入组的ER+++或ER++/Ki-67<14%、组织学分级G1／2／不详、绝经后的患者新辅助治疗采用6个月来曲唑（新辅助内分泌治疗组）；所有ER-/PgR+或ER低表达/Ki-6714%、组织学分级G3的绝经后患者，以及所有绝经前乳腺癌患者都给予8个疗程的蒽环或紫衫类新辅助化疗（新辅助化疗组）。主要研究终点为手术时残留肿瘤负荷（RCB）评分（分为RCB0/I，和RCBII/III两组）。EndoPredict评分以5分为界将患者分为EP高危和EP低危。
结果提示本研究对象中共有217例达到了临床终点。新辅助化疗亚组有134例HR+／Her2-患者。其中EP低危者9例，EP高危者125例；I期患者占14.9%，II/III期占84%；组织学分级G3者占 56%；Ki-67平均值为40.4%。9例EP低危患者新辅助化疗之后均达到RCBII/III（NPV：100%），Logistic回归显示EP评分（EPc）作为一个连续变量是对RCB0/I的一个较好的预测指标，AUC：0.736(95%CI，0.63-0.84)。
新辅助内分泌亚组有83例HR＋／Her2-患者。EP低危者44例，EP高危者39例；I期占38.6%，II/III期占60.2%；组织学分级G3 占4.8%，Ki-67平均值14.9%。有27.3%（n=12/44）的EP低危与7.7%（n=3/39）的EP高危患者达到RCB0/I，同样EPc是对RCB0/I的一个较好的预测指标，AUC：0.726（95%CI，0.60-0.85）。总之，EP评分越高，提示有较差的新辅助内分泌治疗疗效，但相反可能会提示更好的新辅助化疗疗效。
点评
新辅助治疗已成为可手术乳腺癌常规的治疗选择之一。保乳率和是否达到病理完全缓解（pCR）是新辅助治疗最常用的两个近期疗效评估指标。但在pCR率较低的Luminar型乳腺癌中[4]，还可以采用另一些病理学评估体系来客观的进行疗效评价，例如M/P分级，以及本项研究所采用的残留肿瘤负荷（RCB）评分（基于残留原发肿瘤大小、其中浸润性成分的最大面积以及受累淋巴结的数量和大小进行评分，RCB0即pCR，而未达到pCR的患者以RCB评分1.36及3.28为界值，又进一步分为RCB I即最小残留、RCBII即中度残留以及RCBIII广泛残留）[5]。有研究显示RCB评分也可以预测HR＋／Her2-乳腺癌患者的远期疗效，RCB0、I、II、III的10年RFS率分别为83%、97%、74%、52%，尤其是RCB0/1与RCBII/III患者呈现明显的生存差异[6]。
本研究以RCB评分作为评价指标，发现EP评分可以有效的预测新辅助治疗的疗效，尤其是在常规的临床病理指标基础上，可以进一步区分出更适合新辅助内分泌治疗和更适合新辅助化疗的人群。虽然本研究存在样本量较少、缺乏长期随访资料以及回顾性研究不可避免的偏倚等局限性，但多基因检测模型为临床上HR+／Her2-可手术乳腺癌新辅助治疗方式的决策以及增加降期保乳手术机会提供了一种新的手段。
注：摘自SABCS2017 复旦大学附属肿瘤医院杨帆医师报道的ER阳性早期乳腺癌预测模型相关研究
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