奥希替尼、伏美替尼等第三代EGFR⁃TKI耐药后怎么办?

目前，随着肺癌精准诊疗的快速发展，EGFR⁃TKI抑制剂已成为 EGFR突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗选择，但EGFR⁃TKI耐药是难以避免的临床和科学难题，尤其是第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药。

近日，重庆肺癌精准治疗协作组在中华肺部疾病杂志( 电子版)发布的《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》，为广大临床医生和患者提供了诊疗的依据。

共识 1：对三代 EGFR⁃TKI耐药评估时，推荐对已知或高危疾病部位进行CT检查来评估疾病进展，脑部增强MRI来排除脑转移；血清学肿瘤标志物如 CEA、SCCA 和 CYFRA21⁃1 等可用于辅助评估疾病进展，NSE和 ProGRP可用于辅助评估 NSCLC是否发生 SCLC转化；ctDNA或 CTC动态监测可辅助提前预判 NSCLC 进展可能 ( 共识级别：1A) 。

共识 2：原发性耐药主要与治疗初始已存在对 TKI治疗不敏感的其他 EGFR突变或相关信号通路激活等有关，二代测序能够鉴别这些分子异常，从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制(共识级别：1A，见表 2、3) 。

共识 3：获得性耐药在第三代 EGFR⁃TKI 一线和二线治疗后均可发生，两者耐药谱有所差异，主要包括 EGFR依赖性、非 EGFR依赖性、组织学及表型转化及未知耐药机制 。其中，C797X 突变是最主要的EGFR依赖性耐药机制，而MET扩增是最主要的非EGFR依赖性耐药机制 (共识级别：1A) 。

共识 4：对于第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后广泛进展的患者，强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，以明确耐药机制；首选组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血 ctDNA或其他体液样本作为补充 。除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除 SCLC 等组织学转化( 共识级别：1A) 。

目前针对以奥希替尼为代表的三代 EGFR⁃TKI耐药机制的探索越来越清晰，可选择耐药后治疗方案也越来越多 。总体上对于原发性耐药，现阶段尚缺乏充分的循证医学证据，临床实践中通常会尝试在原 EGFR⁃TKI 基础上联合化疗或抗血管生成治疗；而对于获得性耐药，无论是寡进展、颅内进展还是广泛进展都有多种治疗手段可供选择，临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制进行相应治疗选择。

共识 5：对于经第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后出现寡进展的患者，推荐在先前 EGFR⁃TKI 基础上联合局部治疗，如手术或立体定向放疗(SBRT) (共识级别：1A) 。

共识 6：对于经第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后出现颅内进展的患者，推荐在原先 EGFR⁃TKI 基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和／或放疗治疗；对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代 EGFR⁃TKI 加倍剂量治疗  ( 共识级别：1A) 。

共识 7：对于经第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相 应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗／抗血 管治疗或免疫联合化疗／抗血管等治疗手段，同时鼓 励符合条件的患者积极参加新一代 EGFR⁃TKI 及新 型疗法如 ADC 药物等正在进行的临床试验 ( 共识级别：1A) 。

共识 8：第三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后进展的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者经积极治疗后无临床症 状或症状稳定，应定期接受血清学肿瘤标志物及胸腹部增强 CT 等检查；伴有脑、骨转移者需要复查脑患者进行 ctDNA、CTC 动态监测有助于判断预后和制定进一步的治疗策略(共识级别：2A) 。

对于接受三代 EGFR⁃TKI 治疗耐药后无临床症 状或症状稳定的患者，建议每 8 ~ 12 周随访 1 次；随访项目包括询问既往病史、体格检查、血清学肿瘤标 志物及胸腹部增强 CT 检查；怀疑伴有脑、骨转移者 需要复查脑 MRI 和／或全身骨扫描；对于临床出现 新的症状和／或症状加重者，应立即随诊，是否行血清学，病原学，体液或者 CT、MRI 等检查由临床根据 患者个体情况进行决定。

目前 ctDNA 及 CTC动态监测等在肺癌的复发及耐药监测中有指导价值，但仍缺乏高级别循证医学相关依据 。对第三代 EGFR⁃TKI耐药的晚期 EGFR突变 NSCLC患者经再次治疗后获得完全缓解患者，进行ctDNA、CTC 等动态监测有助于判断患 者耐药机制及预后，制定进一步的治疗策略。

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