『肠道菌群』与『大脑』的相互作用，可以调节慢性疼痛！

『慢性疼痛』是一类常见的疾病，而不仅仅是一种症状，慢性疼痛在全球范围内的发病率为12%～30%，给患者的身心健康带来严重影响。

目前慢性疼痛发生发展的分子和细胞学机制尚未完全明确，有研究表明，肠道菌群与宿主之间的失衡会导致多种疾病，如代谢性疾病、心脑血管疾病和神经系统疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤、抑郁）。

近年来，肠道微生物菌群在疼痛调节中的作用引起广泛关注，肠道菌群、肠-脑轴也参与慢性疼痛的调节，且肠道菌群还会影响阿片类药物的耐受性。因此，总结起来也就是说『肠道菌群』与『大脑』的联系，可以调节慢性疼痛！

肠道菌群

人体肠道内大约有1014个微生物，其包含的基因总数大约是人体基因组的100倍。肠道菌群携带着人体的“第二基因”，因此它被视为人体的“隐藏的器官”。

肠道菌群可以通过肠道与中枢系统产生复杂的通讯联系，这三者之间的关系也被称为『微生物肠-脑轴』。

肠道菌群与宿主之间的动态平衡对于维持宿主健康有重要作用，如对能量的调节、保持肠道屏障完整性从而保护免受病原体侵害、促进大脑发育、维持免疫系统功能等。

传统观点认为神经系统疾病是大脑等高级神经中枢紊乱所导致的疾病，但近年来越来越多的学者提出可能是由于外周（如肠道菌群）的改变而导致中枢神经系统改变。

肠道菌群参与慢性疼痛机制

一、HPA轴激活炎症反应

下丘脑垂体肾上腺 (HPA) 轴作为边缘系统的一部分，是核心应激传出轴，它对各类应激源（例如情绪或压力）做出反应，促进垂体分泌促肾上腺皮质激素，进而导致肾上腺释放皮质醇。长期高水平皮质醇对大脑功能产生负面影响，且 HPA 轴的激活还会改变肠道微生物群的组成并增加胃肠道通透性，从而引发炎症反应。

动物实验及临床试验均表明，炎症反应（免疫细胞的活化）是慢性疼痛发生的主要机制。胶质细胞的活化可以诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和趋化因子CXCL1（c-x-c基序配体1）等炎性因子的产生，进而提高谷氨酸神经能递质的产生以及减少GABA神经能递质的释放，这些均可导致中枢敏化和痛觉过敏。

二、神经内分泌信号转导

迷走神经传出纤维驱动从中枢神经系统到肠壁的传出信号，继而通过肠、脊髓和迷走神经途径从管腔到中枢神经系统的传入信号。

肠道菌群可以产生抑制性神经递质γ氨基丁酸（GABA）以及五羟色胺（5-HT）、丝氨酸蛋白酶等。这些神经递质在疼痛信号传导过程中发挥重要作用。研究表明，给内脏痛大鼠服用可产生GABA的双歧杆菌属可以调控神经元的活性。

大脑中的一些内皮细胞、胶质细胞以及免疫细胞会通过肠－脑轴受到肠道菌群的影响。肠道菌群及其代谢产物对胶质细胞的活性和功能进行调控，进而影响多种神经系统疾病。

三、其他机制

除了以上两大机制，细菌本身的成分、产生的代谢物有助于肠道和中枢神经系统之间作用。

肠道菌群本身的成分，如细菌细胞壁的成分脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）和β－葡聚糖等释放入血后会作用于背根神经节（DRG）内神经元以及免疫细胞上的Toll样受体（TLR），如Toll样受体2（TLR2）、Toll样受体4（TLR4）和Toll样受体5（TLR5），进而诱发前致炎因子的释放，或者使DRG神经元敏化而导致疼痛的形成。

肠道菌群的一些代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）、苏氨酸（KYNA）以及胆汁酸（BAs）也参与慢性疼痛的产生。SCFAs是细菌发酵外源食物中碳水化合物产生的，是结肠细菌发酵的主要产物，可调节肠道菌群组成、维持体液和电解质的平衡以及为宿主提供能量等。

此外，肠道菌群的一些毒性副产物如Ｎ－甲酰化肽（fMLP）和α－溶血素（α-HL）可以激活DRG上相关离子通道而参与疼痛的产生。

既往研究揭示了疼痛调节系统和自主神经系统之间的双向相互作用与联系以及 HPA 轴与慢性疼痛和压力相关敏感性的改变，由此实现了慢性疼痛的肠-脑轴。

肠道菌群与慢性疼痛治疗

一、益生菌和益生元治疗

益生菌是指食用后对宿主有正面效益的可食入性微生物。益生菌在一定程度上可以影响并改变肠道菌群，且有改善消化、增强免疫力和降低某些疾病患病风险的作用。

益生菌还可以通过调控炎症反应来影响细胞因子的产生，包括促炎因子和抗炎因子，对炎性疼痛产生积极作用。此外益生菌在免疫系统中具有调节作用，可用来减轻类风湿关节炎患者的疼痛。

益生元是天然食物中不易被消化的多糖成分，但可被消化系统中的益生菌利用。益生元能促进益生菌的生长，一定程度上对疾病的预防和治疗有促进作用。益生元和低聚半乳糖混合物可以减轻成人胃肠道疾病引起的腹痛。

二、粪菌移植

粪菌移植是通过转载健康人的粪便细菌和抗菌物质至患者肠道从而达到缓解疼痛的目的。目前在临床上粪菌移植已用于多种疾病的治疗，包括艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、自身免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病等。

粪菌移植通过纠正患者紊乱的肠道菌群，将其肠道菌群恢复至健康状态，同时增加有益菌的数量构成，通过肠道菌群的动态平衡来调节机体各项生理反应，进而达到缓解疼痛的目的。

总结

随着基因组学、代谢组学和蛋白组学的发展，越来越多的临床及基础研究证实肠道菌群在调控慢性疼痛方面发挥着重要作用，但在各类疼痛中的具体作用机制还需要进一步研究。

从目前的研究来看，肠道菌群可通过神经、内分泌和免疫等多种途径与肠－脑轴进行信息交流和互动。

慢性疼痛和肠道微生物群组成领域仍处于起步阶段，大多数研究探讨了慢性原发性疼痛综合征，因此仍需要更详细地探讨慢性继发性疼痛综合征中的肠道菌群失调。

明确肠道菌群调节慢性疼痛的作用机制，对未来临床上通过益生菌、益生元和粪便移植等方法调控肠道菌群来缓解慢性疼痛具有重要意义。

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