恩沙替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者
2019-11-05 佚名 肿瘤资讯
盐酸恩沙替尼是一款针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性的第二代酪氨酸激酶抑制剂，在之前的Ⅱ期临床试验中表现出亮眼的数据，用于克唑替尼一线治疗后进展的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。作为一种新型的在国内拥有自主知识产权的药物，恩沙替尼给患者带来了新的选择，尤其是在脑转移方面的出色表现给临床带来了更多欣喜。就ALK阳性非小细胞肺癌的全程管理等相关问题进行讨论，一起畅谈恩沙替尼的应用
盐酸恩沙替尼是一款针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性的第二代酪氨酸激酶抑制剂，在之前的Ⅱ期临床试验中表现出亮眼的数据，用于克唑替尼一线治疗后进展的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。作为一种新型的在国内拥有自主知识产权的药物，恩沙替尼给患者带来了新的选择，尤其是在脑转移方面的出色表现给临床带来了更多欣喜。就ALK阳性非小细胞肺癌的全程管理等相关问题进行讨论，一起畅谈恩沙替尼的应用前景。
ALK阳性晚期非小细胞肺癌的治疗现状
当前ALK阳性的非小细胞肺癌一线治疗面临更多的选择，第一代克唑替尼作为一线治疗标准面临诸多的挑战。
克唑替尼于用于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。ALK阳性NSCLC约占非小细胞肺癌的5%，全球每年约有75000例，EML4-ALK融合是主要融合类型。在没有ALK抑制剂的年代，ALK阳性NSCLC疗效较差，化疗的中位总生存时间不足1年。而ALK抑制剂的出现使得ALK阳性患者的生存时间大幅度的延长。EGFR突变被认为是黄金突变，而ALK融合基因则是钻石突变。
随着第一代、第二代和第三代ALK抑制剂的不断问世，ALK阳性患者的中位总生存时间不断延长，能达到7或8年。目前中国批准的主要有第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼和阿来替尼，在疗效上有一定的差别。克唑替尼的中位PFS在11个月左右，耐药后可以选择第二代药物继续治疗并取得相对好的疗效。整体而言，ALK阳性患者目前在疗效上有很大的改善。
第一代、第二代ALK抑制剂的主要耐药机制
虽然ALK抑制剂为ALK阳性的NSCLC患者带来显着的临床获益，但是耐药问题也在制约临床。
耐药问题是临床上普遍关注的，和EGFR靶向药类似，ALK抑制剂的后代药物主要为了克服第一代耐药的问题。很多研究都在探究ALK抑制剂的耐药机制，比较明确的是ALK继发性耐药突变和旁路激活，如ALK激酶区突变包括L1196M、L1152R、G1202R等，还有一些是旁路的活化，如EGFR突变等。
第一代和第二代药物的耐药谱不同，已经上市的塞瑞替尼和阿来替尼克服了一部分常见的耐药突变，但还有一些问题尚待解决。目前第三代的劳拉替尼能较好的克服一些耐药问题，所以临床采用第一代、第二代、第三代的序贯治疗模式。需要注意的是，劳拉替尼并不是一个终极药物，也会有新的耐药机制出现。
恩沙替尼结构类似第二代药，最近更新数据表明在第一代药耐药后，接受恩沙替尼治疗的中位PFS达11.2个月，优于塞瑞替尼。同时恩沙替尼对脑转移效果也较好，颅内ORR为71.4%，颅内病灶的疾病控制率达95.2%。小样本临床研究中，恩沙替尼在阿来替尼耐药后应用也有一定获益，前期的研究也表明恩沙替尼对多种ALK耐药突变如G1269A，F1174，C1156Y等具有活性，这些数据说明恩沙替尼可能改善一些第二代药物耐药的情况。在未来恩沙替尼上市以后，相信会有更多的临床研究探索相关的耐药问题。当前进行的关于脑转移的研究者发起的临床试验，发现恩沙替尼对脑转移也有一定效果。
不同ALK抑制剂对脑转移的疗效是否存在差异
恩沙替尼作为新一代的ALK抑制剂，研究数据表明其对颅内病灶控制率达到90%以上。
恩沙替尼从目前数据来看对颅内病灶的疾病控制率可以达到90%以上，令人非常惊喜。在世界肺癌大会(WCLC)和《柳叶刀呼吸病学》杂志上报道的数据来看，在克唑替尼一线治疗失败以后，恩沙替尼对颅内病灶的ORR达到70%，整体的PFS接近10个月。最近更新的数据刚才常教授也提到，颅内病灶的疾病控制率达95.2%，同时整体的PFS已经接近1年（11.2月）。相信恩沙替尼在临床上必定会给脑转移的NSCLC患者带来福音。当然已有药物的脑转移控制情况都各有差异，恩沙替尼上市以后还需要做更多的临床研究来印证相关结果，也希望给更多脑转移的NSCLC患者带来更好的治疗办法。
全程管理，个性化治疗是精准医学时代的核心理念
目前个体化治疗是精准治疗治疗时代的核心理念，根据目前已有的临床数据，应如何确定患者的最优治疗方案？在ALK阳性非小细胞肺癌的全程管理中恩沙替尼具有怎样的优势？
目前针对ALK阳性NSCLC的治疗有NCCN指南，欧洲ESMO指南和中国的指南。当前在国内初诊检测到ALK融合基因，治疗上可能克唑替尼仍然是首选，因为要考虑到药物的可及性，性价比和医保报销问题。克唑替尼耐药后可以选择第二代ALK抑制剂，包括塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼，布加替尼，后续有第三代的劳拉替尼。患者经过后线治疗有可能取得较好效果。
ALK阳性患者脑转移发生率较高，初诊时约有40%的脑转移，克唑替尼耐药后相当多的比例也是首先出现脑转移，而恩沙替尼就是一个很好的选择。此外，很多的临床研究进行了第二代和第一代药物在一线应用的Ⅲ期头对头比较，并取得不错的疗效。因此国际上包括国内的指南，也推荐了把第二代药作为一线的优选，如阿来替尼中位PFS达到 34.8个月，在未来第二代药物在条件具备的情况下，可能会成为一线最佳的治疗选择。由于ALK抑制剂耐药谱不尽相同，因此实时精准的检测很关键，用于指导医生们的治疗策略。ALK抑制剂的序贯性和总体的排兵布阵是现在需要去思考的一个问题。
作为新一代的ALK抑制剂，恩沙替尼的Ⅱ期临床研究数据非常漂亮。在二线治疗当中，已经显示了可以用于克唑替尼耐药后的治疗，目前有其他的临床研究数据表明阿来替尼耐药以后，恩沙替尼也能使一些患者获益，所以甚至可以将恩沙替尼定义为二代半的ALK抑制剂。目前临床数据表明，克唑替尼耐药以后应用恩沙替尼，其有效率，PFS都不输于已有的第二代ALK抑制剂，在某些方面还有一定的优势。尤其是对颅内转移灶的效果，iORR达到70%，iDCR可以达到95.2%，总体上疗效非常惊人。未来的全球多中心Ⅲ期临床试验一线克唑替尼和恩沙替尼头对头比较，希望也有非常惊艳的数据能展示给广大医生同道们，让患者有更多的机会用上更好的这样一个ALK抑制剂。
在现在这个时代，单纯的外科手术对于肺癌的治疗是不足的，对患者需要全程管理和精准化治疗。目前在EGFR突变的患者，术后辅助靶向治疗也已经有一些数据，但是在ALK抑制剂的应用方面，还没有看到数据，今后在新辅助和辅助治疗方面还可以做更多的研究。恩沙替尼上市是否可以在新辅方面或术后辅助中开展研究，明确其治疗效果，进而提高患者的总生存时间，这也是大家希望看到的结果。如果能从术前，术后进行全面的探索，可能就能对患者进行较完善的全程管理。
前面有很多数据说明ALK抑制剂的序贯使用是目前最好的选择，化疗在ALK通路上是放在非常后面。现在最长的生存期报道有七年多将近八年的病例，但它是基于每一次肿瘤进展以后做再次活检，从而指导临床医生精准的选择后续用药。此外，现在还有一部分NSCLC治疗后会变成小细胞肺癌，因此需要及时的再次活检。精准诊断是精准治疗的基础，不管是组织活检还是液体活检，期待后续其它更简洁或者更敏感的检测方法。
另外一方面，联合治疗也是大家非常关注的，尤其是针对耐药方面的研究，例如与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用等，未来在这一方面如何能够开发出副作用更轻，疗效更好的靶向药物，以及后续的一些新的方式如联合治疗等，相信在生存方面会获得更好的数据，也提供更多的治疗选择。
史美祺，主任医师、教授、硕士生导师，江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专科，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员，中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员，中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员，江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员，江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员，江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长，江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员，江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员，江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员，南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员，东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员，国际肺癌协会会员，ASCO会员.
马海涛，主任医师、教授、博士生导师，苏州大学附属第一医院胸外科主任，胸外科研究室、教研室主任，中国医师协会胸外科分会常务委员，中国医师协会内镜医师分会胸腔镜专业委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委，中华医学会胸心血管外科肺癌学组委员，CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员，江苏省医学会胸外科分会副主任委员，食管癌学组组长，江苏省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，江苏省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常委、腔镜学组组长，江苏省医学会肿瘤学分会食管癌学组副组长，江苏省肿瘤防治联盟食管癌专业委员会副主委，《中国肺癌杂志》《中华胸部外科杂志》（电子版）《肿瘤学杂志》等编委.
常建华，主任医师、医学博士、教授，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任，复旦大学附属肿瘤医院肺癌防治中心副主任，中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员，中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常务委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员，上海抗癌协会分子靶向及免疫治疗专委会副主任委员，上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会常务委员，上海市抗癌协会胸部肿瘤专委会委员及化疗专委会主任.
刘俊峰，主任医师、教授、博士生导师，河北医科大学第四医院胸外科科主任，全国五一劳动奖章获得者国务院政府特殊津贴获得者，河北省突出贡献的中青年专家石家庄市劳动模范，国际食管疾病学会会员中国抗癌协会食管癌专业委员会副主委，肺癌专业委员会委员兼外科学组副组长，中国医师协会胸外分会第1－3届常务委员，食管癌专家委员会副主任委员，中华医学会胸心血管外科学会委员，中国医师协会内镜分会委员，中国研究型医院学会胸外分会副主委，中国医学国际交流促进会胸外分会副主委，河北省医师协会胸外分会主任委员，河北省胸心血管外科分会候任主委，河北省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员，食管癌专业委员会副主任委员，《中华外科杂志》编委《中华胸心血管外科杂志》编委，《中华实验外科杂志》编委《中国胸心血管外科临床杂志》编委，《实用癌症杂志》编委.
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