Blood Adv：纳武单抗联合 brentuximab vedotin 治疗复发/难治性外周 T 细胞淋巴瘤和皮肤 T 细胞淋巴瘤

复发/难治性 (R/R) 外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 和皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 与较差的生存结果相关1-3； 因此，需要新的治疗策略。 在部分 PTCL（15-41%4 和 46-100%5）和 CTCL（27-73%4 和 47-76%6,7）中观察到程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和 CD30 的过度表达。 ）病例，因此代表潜在的治疗靶点。

Nivolumab 是一种全人免疫球蛋白 G4 单克隆抗体，可抑制程序性死亡 1 (PD1)/PD-L1 结合，而 brentuximab vedotin (BV) 是一种抗 CD30 抗体-药物偶联物。 9 有限的研究已证明 PD 的适度活性 CTCL10中-1抑制剂治疗； 然而，PTCL 中的活性变化更大。基于 3 期 ALCANZA 研究中疗效的改善，BV 被批准用于 CTCL； 然而，一些反应并不持久。因此，PD-1 抑制剂与 BV 联合使用可能会提高 PTCL 和 CTCL 患者的疗效。

在当前的分析中，我们评估了纳武单抗联合 BV (NBV) 在 2 期 CheckMate 436 (NCT02581631) 研究的 PTCL 和 CTCL 队列中的疗效和安全性。

这项研究名为CheckMate 436，发表在近期的Blood Adv上。

研究纳入了年龄 ≥ 18 岁的 R/R PTCL（不包括间变性大细胞淋巴瘤）或 CTCL（蕈样肉芽肿 [MF]/Sézary 综合征 [SS] 亚型）且既往接受过 ≥ 1 次治疗的患者 东部肿瘤合作组表现状态为 0-1，肿瘤或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL；在当地实验室通过免疫组织化学测定）中 CD30 表达≥ 1%。 患者接受纳武单抗 240 mg（第 1 个周期的第 8 天；随后每个 3 周周期的第 1 天）加 BV 1.8 mg/kg 静脉注射（所有周期的第 1 天），直至疾病进展 (PD) 或出现不可接受的毒性。 主要终点是研究者评估的总体缓解率（ORR），通过氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-计算机断层扫描或计算机断层扫描/磁共振成像（PTCL，根据卢加诺分类201415；CTCL，根据国际共识声明的全球缓解评分进行评估） 皮肤淋巴瘤协会）16 和安全性。 次要终点包括缓解持续时间 (DOR)、完全缓解 (CR)、CR 持续时间、研究者无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

总体而言，入组了 34 名 PTCL 和 30 名 CTCL 患者，其中分别有 33 名和 29 名接受了治疗； 2 名患者因 PD 未接受治疗。 1名未接受过任何既往治疗的患者被招募到 CTCL 队列中，这违反了入排标准。

PTCL 和 CTCL 队列的中位年龄（范围）分别为 60（38-80）岁和 61（37-77）岁； 男性患者比例较大（PTCL，n = 22 [66.7%]；CTCL，n = 16 [55.2%]；表 S1）。

在研究开始时，54.5% (n = 18) 的 PTCL 患者患有 PTCL（未另有说明），30.3% (n = 10) 患有血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤，15.2% (n = 5) 患有未知的 PTCL 亚型； 82.8% (n = 24) 和 17.2% (n = 5) 的 CTCL 患者分别为 MF 和 SS 亚型。 总体而言，51.5% (PTCL) 和 31.0% (CTCL) 的患者患有 IV 期疾病。 在 PTCL 和 CTCL 队列中，分别有 78.8% (n = 26) 和 96.6% (n = 28) 的患者基线 PD-L1 表达≥ 1%； 93.3% (n = 31) 和 96.4% (n = 28) 的可评估患者的肿瘤 CD30 表达≥ 1% 或 TIL。 所有患者在当地筛查时CD30表达≥1%； 然而，根据 BMS 中央生物标志物评估，2 名患者的 CD30 表达< 1%。

在 PTCL 队列中，PD-L1 和 CD30 表达中位数（范围）分别为 60.0%（0-100.0）和 35.0%（0.0-100.0）； 在 CTCL 队列中，这一比例为 50.0% (0.0–95.0) 和 27.5% (0.0–95.0)。 PTCL 和 CTCL 患者先前接受的全身治疗中位数（范围）分别为 2 (1-5) 和 3 (0-6) 次。 在 PTCL 队列中，患者接受的中位（范围）为 5（1-35）剂纳武单抗和 BV，在 CTCL 队列中分别接受 6（1-73）和 7（1-42）剂。 在数据库锁定时（2022年3月30日），所有患者均停止治疗； 最常见的原因是 PD（PTCL，57.6% [n = 19]；CTCL，44.8% [n = 13]）。 

PTCL 和 CTCL 患者的中位（范围）随访（定义为从首次给药到最后已知存活或死亡日期的时间）分别为 9.6 (0.7–52.1) 和 24.4 (0.6–61.0) 个月，ORR （95%置信区间[CI]）为45.5%（28.1-63.6）和41.4%（23.5-61.1）； 33.3% (n = 11) 和 3.4% (n = 1) 的患者达到 CR（表 1）。 在 PTCL 患者中，中位 DOR 为 4.6（95% CI，2.8-12.8）个月（图 S1），中位 PFS 为 4.3（95% CI，1.6-5.6）个月（图 S2）； CTCL 队列的时间分别为 27.0（95% CI，2.8 未达到 [NR]；图 S1）和 15.6（95% CI，4.9–NR；图 S2）个月。 PTCL 和 CTCL 的中位 OS (95% CI) 分别为 11.1 (5.2–15.3) 和 37.2 (18.6–NR) 个月。

在 PTCL 队列中，84.8% (n = 28) 的患者经历过任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)； 最常见的是疲劳（24.2%，n = 8，表 2）。 45.5% (n = 15) 的患者报告有 3/4 级 TRAE，最常见的是中性粒细胞减少症 (15.2%，n = 5)； 1 名患者出现 5 级治疗相关性肺炎（既往未接受胸部放射治疗；使用左氧氟沙星、类固醇和吗替麦考酚酯治疗）。 100% (n = 33) 的患者发生任何级别的治疗紧急不良事件 (TEAE)，66.6% 的患者发生 3/4 级 TEAE (n = 22；表 S2)。在 CTCL 队列中，这一比例为 89.7% (n = 26) ) 经历过任何级别 TRAE 的患者； 最常见的是周围神经病变（27.6%，n = 8，表 2）。 44.8% (n = 13) 的患者发生 3/4 级 TRAE，其中 13.8% (n = 4) 与皮肤相关； 未报告 5 级 TRAE。 100% (n = 29) 的患者发生任何级别的 TEAE，58.6% 的患者发生 3/4 级 TEAE (n = 17；表 S2)。 PTCL 和 CTCL 队列中分别有 26 例 (78.8%) 和 14 例 (48.3%) 死亡，最常见的原因是 PD（63.6%，n = 21；37.9%，n = 11；表 2）。 PTCL 队列中，有 1 例死亡与治疗相关（5 级肺炎）； CTCL 队列中没有一个与治疗相关。

在 CheckMate 436 中，NBV 在 PTCL (45.5%) 和 CTCL (41.4%) 队列中表现出相似的 ORR，并且安全性与之前的报告相似。9,11,17 PTCL 患者的 ORR 通常与之前调查 PD-1 的研究相当。 抑制剂单一疗法（纳武单抗，33%18；派姆单抗，33%10）和 BV（41%19）。 与纳入 SS 患者的研究相比，CheckMate 436 中 CTCL 患者的 ORR 高于纳武单抗单药治疗 (15%11)，与替雷利珠单抗 (45.5%20) 和派姆单抗单药治疗 (38%21) 相似。 此外，在排除 SS 的 CTCL 患者中，与 BV 单药治疗相比，ORR 较低 (65.6%12)。 NBV 治疗 PTCL 的中位 DOR（4.6 个月）与纳武单抗单药治疗（3.6 个月）相当18； 在 CTCL 患者中，中位 DOR（27.0 个月）高于之前一项针对 MF-CTCL 患者的研究（8.6 个月）。 11 在 R/R CTCL 患者中，使用替雷利珠单抗单药治疗观察到类似的持久缓解（11.3 个月 [11]）。 95% CI，2.8–11.3]；n = 11）。

此前曾在接受纳武单抗单一疗法 18 和罗米地辛加派姆单抗 22 治疗的 PTCL 中观察到超进展； 然而，这项研究中没有报告任何病例。 需要进一步研究以确定 PD-1 抑制剂是否会增加超进展风险。 尽管先前报道接受 NBV 治疗的经典霍奇金淋巴瘤患者的输注相关反应发生率较高，但 CheckMate 436 中输注相关反应的发生率较低。 23 尽管研究规模有限，但考虑到 NBV 观察到的 ORR 与个体单一疗法相比较低，因此不支持 NBV PTCL 和 CTCL 患者。 鉴于疾病异质性，需要进一步评估以确定哪些疾病亚型可以从这种组合中受益。

原始出处：

Zinzani PL, Salles GA, Moskowitz AJ, Santoro A, Mehta A, Barr PM, Mehta-Shah N, Collins GP, Ansell SM, Brody JD, Domingo-Domenech E, Johnson NA, Cunningham D, Ferrari S, Lisano JM, Krajewski J, Wen R, Akyol A, Crowe R, Savage KJ. Nivolumab plus brentuximab vedotin for relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma and cutaneous T-cell lymphoma.Blood Adv. 2024 Mar 26:bloodadvances.2023011030. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011030.