Hypertension：中国学者研究提示 “降压疫苗”用于动物模型安全有效
2012-12-12 Hypertension Hypertension
近日，《高血压》（Hypertension）在线发表了一项来自中国的动物研究，研究结果表明，ATRQβ-001疫苗可通过抑制血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）启动的信号转导过程而有效降低AngⅡ诱导高血压小鼠及自发性高血压大鼠的血压。本报记者电话采访了文章责任作者华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授，以便读者更好地了解这项研究。 ■ 研究摘要 这项研究所用的AT
近日，《高血压》（Hypertension）在线发表了一项来自中国的动物研究，研究结果表明，ATRQβ-001疫苗可通过抑制血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）启动的信号转导过程而有效降低AngⅡ诱导高血压小鼠及自发性高血压大鼠的血压。本报记者电话采访了文章责任作者华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授，以便读者更好地了解这项研究。
■ 研究摘要
这项研究所用的ATRQβ-001疫苗是一种肽（ATR-001），由Ang Ⅱ受体1型与Qβ噬菌体病毒样颗粒结合而成。
在第0天和14天皮下给予高血压动物模型ATRQβ-001疫苗或Qβ病毒样颗粒（QβVLP），并检测肾素活性和AngⅡ浓度、评估靶器官的形态。结果显示，ATRQβ-001疫苗使AngⅡ诱导高血压小鼠的血压显著降低多达35 mmHg[（143±4）mmHg对（178±6）mmHg，P=0.005]，且可使自发性高血压大鼠血压降低多达19 mmHg[（173±2）mmHg对（192±3）mmHg，P=0.003]，同时可预防靶器官损害。未观察到循环或局部RAS明显反馈激活。
此外，在接种疫苗的高血压和非高血压大鼠及小鼠中均未见明显的免疫介导损害。抗ATR-001抗体的半衰期为14.4天。抗ATR-001抗体在体外特异性地与AngⅡ受体1型结合，并抑制钙离子依赖型信号转导事件，包括蛋白激酶C-α易位、胞外信号调节激酶1/2磷酸化（减少72%，P=0.013）以及AngⅡ导致的胞内钙离子水平增加（减少68%，P=0.017），但不抑制Ang Ⅱ与该受体结合。
■ 连线作者
高血压疫苗：仍在探索但有前景
华中科技大学同济医学院附属协和医院 廖玉华
高血压疫苗主要指治疗性疫苗，不同于传统的预防性疫苗,它是利用疫苗来诱导和增强抗体特定的免疫反应、以达到有效控制病情的目的。这种疫苗作用于人体的肾素-血管紧张素系统（RAS），该系统目前被认为是引起大多数高血压的主要发病机制。
本研究所用疫苗完全由本实验室自主研发，并已申请相关专利。ATRQβ-001疫苗与Ang Ⅱ结合，高血压动物对Ang Ⅱ产生强烈的抗体反应，从而降低血液中血管紧张素的含量，实现降低血压的目的。
我们对高血压疫苗的研究已有10余年，疫苗的结构不断完善，动物研究显示疫苗的有效性、安全性和稳定性都很好。ATRQβ-001疫苗的半衰期长（14.4天），如果人体试验证明其有效且安全，将来该疫苗有望取代口服药，这将极大地改善患者依从性。
虽然从实验室研究到临床应用可能尚需时日，目前国内外都还处于探索阶段，但是我认为这是一种非常有前景的疗法。
Effectiveness and Safety of a Therapeutic Vaccine Against Angiotensin II Receptor Type 1 in Hypertensive Animals
Abstract
Primary hypertension is a chronic disease with high morbidity, and the rate of controlled blood pressure is far from satisfactory, worldwide. Vaccination provides a promising approach for treatment of hypertension and improvement in compliance. Here, the ATRQβ-001 vaccine, a peptide (ATR-001) derived from human angiotensin II (Ang II) receptor type 1 conjugated with Qβ bacteriophage virus-like particles, was developed and evaluated in animal models of hypertension. The ATRQβ-001 vaccine significantly decreased the blood pressure of Ang II–induced hypertensive mice up to 35 mm Hg (143±4 versus 178±6 mm Hg; P=0.005) and that of spontaneously hypertensive rats up to 19 mm Hg (173±2 versus 192±3 mm Hg; P=0.003) and prevented remodeling of vulnerable hypertensive target organs. No obvious feedback activation of circulating or local renin-angiotensin system was observed. Additionally, no significant immune-mediated damage was detected in vaccinated hypertensive and nonhypertensive animals. The half-life of the anti-ATR-001 antibody was 14.4 days, surpassing that of existing chemical drugs. In vitro, the anti–ATR-001 antibody specifically bound to Ang II receptor type 1 and inhibited Ca2+-dependent signal transduction events, including protein kinase C-α translocation, extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation (72% decrease; P=0.013), and elevation of intracellular Ca2+ (68% decrease; P=0.017) induced by Ang II, but without inhibiting Ang II binding to the receptor. In conclusion, the ATRQβ-001 vaccine decreased the blood pressure of Ang II–induced hypertensive mice and spontaneously hypertensive rats effectively through diminishing the pressure response and inhibiting signal transduction initiated by Ang II. Thus, the ATRQβ-001 vaccine may provide a novel and promising method for the treatment of primary hypertension.
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