NEJM：II型冷球蛋白血症性肾小球肾炎一例
2014-01-31 MedSci MedSci原创
冷球蛋白血症是一种较少见的系统性疾病，主要临床表现为紫癜、皮疹、乏力、 关节痛和肾小球肾炎，偶有胃肠道、心肺和神经系统等血管炎的症状。来自美国哈佛大学医学院的Bazari博士等报道了一例II型冷球蛋白血症性肾小球肾炎。发表于2014年1月23日的NEJM杂志上。临床资料：患者，女，61岁，因上腹痛伴腹泻、呕吐、贫血3周入院。3周前无明显诱因出现发热、呕吐、腹泻伴上腹痛、关节痛，平躺时腹部疼痛加
冷球蛋白血症是一种较少见的系统性疾病，主要临床表现为紫癜、皮疹、乏力、 关节痛和肾小球肾炎，偶有胃肠道、心肺和神经系统等血管炎的症状。
来自美国哈佛大学医学院的Bazari博士等报道了一例II型冷球蛋白血症性肾小球肾炎。发表于2014年1月23日的NEJM杂志上。
临床资料：
患者，女，61岁，因上腹痛伴腹泻、呕吐、贫血3周入院。3周前无明显诱因出现发热、呕吐、腹泻伴上腹痛、关节痛，平躺时腹部疼痛加剧，呕吐物为多为胆汁，偶有血丝。按病毒性胃肠炎服药治疗，效果不佳。1周后上中腹剧痛伴呕吐就诊入院。
既往有高血压病史，使用美托洛尔治疗，效果一般。有高脂血症、过敏性鼻炎、胃食管反流病和尿路感染病史。既往影像学检查提示卵巢囊肿和双边肺部陈旧性肉芽肿。
查体：血压150/82mm Hg，脉搏101次/分，余生命体征无异常。腹平软，上腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾未触及。
实验室检查：血 红蛋白8.9 g/l，红细胞沉降率28mm/hr，促红细胞生成素25.6 mIU/ml，红细胞数目、白细胞数目、血小板计数、凝血无异常。球蛋白2.3 g/dl，IgA、IgG和IgM正常，冷球蛋白定性试验阳性，血清轻链κ/λ比值3.1（正常值：0.3-1.7）。
血转氨酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶 水平升高。乙肝血清标记物均为阴性，HCV抗体及HCV -RNA(PCR)阴性，类风湿性因子弱阳性，抗核抗体阴性，C3、C4补体水平低。幽门螺杆菌抗体阳性，粪便隐血试验阳性。
外周血涂片提示非典型淋巴细胞。骨髓活检提示三系细胞形态正常，网织红细胞2.6%。免疫组化染色与流式细胞仪检测均显示分散的T细胞、少量B淋巴细胞和多克隆浆细胞（3% B细胞表达 CD19+ CD20+ CD5+ CD10+ kappa+)。
尿肌酐2.87mmol/d，尿蛋白阳性，肾小球滤过率33 ml/min/1.73 m2，菌尿且尿量减少，尿细胞学检查发现红细胞、透明管型、草酸晶体，但无肿瘤细胞。
辅助检查：心电图正常。腹部B超提示少量腹水和胸膜腔积液。肾脏超声无发现肾血管狭窄。
肾 活检病理结果：①光镜所见：肾小球系膜细胞增加（图A）；肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，血管内巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性物质聚集，高碘酸-希夫染色提 示这些聚集的物质不是纤维蛋白血栓而是“假血栓”（冷球蛋白血症性肾小球肾炎病理特征）（图B）。肾小动脉血管炎症表现，血周围炎症细胞浸润，有支离破碎 的红细胞和透壁的嗜酸性物质堆积（图C）。免疫荧光染色（图D）：肾小球基底膜有粗糙的颗粒沉积在，“假血栓”为免疫球蛋白，强染色的为IgM、IgG、C3、kappa和lambda，弱染色的为IgA和C1q。②电镜所见：内皮下和肾小球系膜有大量的电子致密沉积物，沿着内皮细胞与巨噬细胞堆积。（图E）
图A：肾小球系膜细胞增加；图B：肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，血管内巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性物质聚集，高碘酸-希夫染色提示这些聚集的物质不是纤维蛋白血栓而是“假血栓”（冷球蛋白血症性肾小球肾炎病理特征）；图C：肾小动脉血管炎症表现，血周围炎症细胞浸润，有支离破碎的红细胞和透壁的嗜酸性物质堆积。
图D：免疫荧光染色：肾小球基底膜有粗糙的颗粒沉积在，“假血栓”为免疫球蛋白，强染色的为IgM、IgG、C3、kappa和lambda，弱染色的为IgA和C1q。
图E：内皮下和肾小球系膜有大量的电子致密沉积物，沿着内皮细胞与巨噬细胞堆积。
治疗过程：
采用免疫抑制疗法，主要是糖皮质激素冲击疗法和环磷酰胺治疗（考虑冷沉球蛋白血症为B淋巴细胞耗竭所引发）。
1、糖皮质激素治疗
甲强龙冲击治疗（1g/d，连续3d），之后口服泼尼松并缓慢减至维持剂量。由于血肌酐难以控制，进行了4次血浆置换治疗
2、环磷酰胺治疗
①1g环磷酰胺静脉注射，之后以每周4个剂量利妥昔单抗 (375mg/m2体表面积)治疗，患者胃肠道症状改善，血肌酐水平下降。
2个月后腿部出现紫癜样皮诊，以1剂量利妥昔单抗(375mg/m2体表面积)治愈。之后3个月，患者血肌酐水平持续上升，出现疲劳和盗汗等不适症状。
②口服环磷酰胺（50mg/d）治疗2个月，病情改善，但伴发气短、心射血分数下降（环磷酰胺潜在的心脏毒性作用），而且皮疹增多，血肌酐水平仍高，改用硼替佐米治疗6个疗程（1.3mg/m2体表面积）。
病情好转，血肌酐和冷球蛋白水平下降，血压得到控制，皮疹消失，改为利妥昔单抗维持治疗1年。现采用强的松（5mg/d）维持治疗。
患者病情基本完全好转，生活质量高，2.5年后体检时，仍可查出少量的的冷球蛋白，且有轻度贫血症状，但促红细胞生成素水平有所改善。
讨论：
本例患者有快速进行性肾小球肾炎症状，低补体血症、血清轻链κ/λ比值升高、类风湿因子阳性、单克隆B淋巴细胞数量增多、冷球蛋白试验阳性。
肾活检结论为 II型冷球蛋白血症性肾小球肾炎、肾脏血管炎。因此诊断为II型冷球蛋白血症所引起的急性肾小球肾炎，但单克隆B淋巴细胞增多的意义仍未清楚。
冷 球蛋白血症诊断依据是其血循环中存在一种遇冷沉淀，加温又能溶解的特殊免疫球蛋白（冷球蛋白）。分为三种主要类型：I型是指循环中仅存在一种单克隆免疫球 蛋白；II型和III型均为混合性冷球蛋白血症，循环至少存在两种免疫球蛋白。II型为多克隆免疫球蛋白(常为 IgG)及抗IgG的一种单克隆免疫球蛋白(通常为IgM)；III型则由两种多克隆免疫球蛋白组成。
I型冷球蛋白血症常见于淋巴系统增生性疾病，如骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病和Waldenstrom巨球蛋白血症。II型和III型则可见于多种疾病,如淋巴系统增生性疾病、胶原血管病和一些与感染相关的疾病，如肝炎病毒(乙型和丙型)或EB病毒感染等。
诊断冷球蛋白血症的必要条件是在血液中检测到一定量的冷球蛋白。此外，低补体血症，尤其是补体早期成分C1q、C4和C3减少也有助于诊断。
该病临床病程隐匿，蛋白尿、高血压和血尿为其主要的临床表现，部分患者以肾炎综合征起病。本例患者在早期并没有出现冷沉球蛋白血症的经典临床症状，如皮疹等，但随着病情发展，在后期出现了紫癜、皮疹。
冷球蛋白血症肾损害的诊断必须注意临床、实验室检查及病理形态学三方面综合分析，肾活检形态学观察要充分发挥免疫组化和超微结构观察的作用。
冷球蛋白血症性肾炎的治疗主要有干扰素治疗和免疫抑制剂治疗，同时需严格控制高血压。
如果患者出现如贫血或冷球蛋白（病变蛋白）症，那么就有必要针对克隆产生的病变蛋白进行治疗。不管检测出的病变蛋白克隆量多么少，都应该积极进行治疗，因为其有可能会发展为淋巴瘤。
本例患者采用免疫抑制方案治疗，但应避免长期使用皮质激素和细胞毒制剂，因这不仅不能预防肾病复发，反而会增加了患者合并感染、高血压、心血管病变和肿瘤的危险。
原始出处：
Bazari H, Mahindra AK, Farkash EA.Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 3-2014. A 61-year-old woman with gastrointestinal symptoms, anemia, and acute kidney injury.N Engl J Med. 2014 Jan 23;370(4):362-73.
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